Funcionalidade da HDL, Inibidores de CETP e Treinamento Físico: Onde Estamos?Palavras-chave
HDL-Colesterol; Proteínas de Transferência de Ésteres de Colesterol; Exercício Físico
Keywords
HDL Cholesterol; Cholesterol Ester Transfer Proteins; Exercise
Palavras-chave
HDL-Colesterol; Proteínas de Transferência de Ésteres de Colesterol; Exercício Físico
Keywords
HDL Cholesterol; Cholesterol Ester Transfer Proteins; Exercise
O treinamento físico é bem consolidado como uma estratégia eficaz para aumentar as concentrações de colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C), especialmente em pessoas com triglicerídeos elevados e excesso de adiposidade visceral, sendo consistentemente associado a menor risco de doenças cardiovasculares (DCV).1 No entanto, a estratificação tradicional do risco de DCV baseada exclusivamente nos níveis de HDL-C tem sido cada vez mais questionada por evidências que destacam a importância de avaliar a funcionalidade da HDL, e não apenas os níveis de HDL-C. Essa mudança de paradigma ganhou particular atenção após os ensaios clínicos com inibidores da proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP), nos quais aumentos substanciais de HDL-C mediados farmacologicamente não se traduziram em melhores desfechos cardiovasculares. Os ensaios com inibidores de CETP relataram elevações acentuadas de HDL-C, variando de aproximadamente 31% a 133%, enquanto o treinamento físico normalmente induz um aumento mais modesto, da ordem de 2% a 5%.2–5 Apesar dessas diferenças quantitativas, ambas as intervenções demonstraram melhorar aspectos da funcionalidade das partículas de HDL. Em intervenções baseadas em treinamento físico, os aumentos de HDL-C são acompanhados por melhorias na captação de colesterol mediada pela HDL, comumente avaliada pela capacidade de efluxo de colesterol (CEC), uma métrica que reflete com mais precisão o transporte reverso de colesterol e o risco de DCV, em comparação com a concentração de HDL-C isoladamente.6–10 Mecanisticamente, a inibição da CETP também aumenta a CEC da HDL, indicando que as partículas de HDL farmacologicamente aumentadas podem reter propriedades funcionais. No entanto, efeitos adversos fora do alvo e a modulação artificial do metabolismo das lipoproteínas podem explicar parcialmente os desfechos cardiovasculares neutros ou desfavoráveis observados em diversos ensaios com inibidores de CETP.2,4,5 Em conjunto, esses achados ressaltam que, embora tanto o treinamento físico quanto a inibição de CETP aumentem substancialmente o HDL-C em circulação, o contexto biológico, os efeitos qualitativos nas partículas de HDL e as implicações clínicas diferem fundamentalmente entre essas intervenções, reforçando a necessidade de ir além da quantidade de HDL-C ao avaliar o risco cardiovascular e as estratégias terapêuticas.
Lipoproteína de alta densidade e treinamento físico
O treinamento físico está associado a um aumento modesto, porém consistente, do HDL-C, tipicamente de aproximadamente 2 a 5 mg/dL, conforme demonstrado em ensaios randomizados e meta-análises.11,12 Embora quantitativamente limitado em comparação com abordagens farmacológicas, esse aumento é fortemente influenciado pela dose, intensidade e duração do treinamento, com volumes maiores e exercícios aeróbicos de alta intensidade produzindo efeitos mais pronunciados, incluindo redução do peso corporal e dos níveis de triglicerídeos.7 Mecanisticamente, o exercício aumenta a atividade da lipase lipoproteica no músculo esquelético, aumenta a produção de apolipoproteína A-I e melhora o fluxo de transporte reverso de colesterol, em vez de simplesmente aumentar o conteúdo de colesterol dentro das partículas de HDL. Vários estudos clínicos demonstraram que os aumentos do HDL-C induzidos pelo exercício são frequentemente acompanhados por melhorias na funcionalidade da HDL, especialmente na CEC. Nos ensaios STRRIDE-PD e E-MECHANIC, apenas o treinamento de alta dose ou de intensidade vigorosa melhorou significativamente a CEC radiomarcada, sugerindo um efeito limiar para o benefício funcional.7 Outras intervenções relataram melhorias no efluxo mediado pelo transportador de cassete de ligação ao ATP A1 (ABCA1), propriedades anti-inflamatórias endoteliais e capacidade antioxidante da HDL, embora os resultados tenham variado de acordo com as características da população e os ensaios experimentais.8–10,13
Um estudo de coorte prospectivo dentro do Henry Ford Exercise Testing Project (FIT Project) investigou a relação entre HDL-C baixo isolado, aptidão cardiorrespiratória e mortalidade a longo prazo em adultos. Nesta análise, indivíduos com apenas HDL-C baixo (definido como HDL-C < 40 mg/dL para homens e < 50 mg/dL para mulheres) e LDL-C e triglicerídeos < 100 mg/dL apresentaram aptidão média significativamente menor e mortalidade maior durante um acompanhamento médio de 10,3 ± 5 anos em comparação com aqueles com perfis lipídicos otimizados.1 A mortalidade foi particularmente elevada entre os participantes com HDL-C baixo isolado que atingiram menos de 6 equivalentes metabólicos (METs) durante o teste de exercício, com razões de risco ajustadas de 1,73 (intervalo de confiança de 95% 1,18–2,54) e 1,90 (intervalo de confiança de 95% 1,19–3,04) para as categorias < 6 e 6–10 METs, respectivamente. Não foi observada diferença significativa entre aqueles que atingiram ≥ 10 METs.14 Esses resultados ressaltam que, embora o HDL-C baixo isolado esteja associado a um risco aumentado de mortalidade, uma melhor aptidão cardiorrespiratória atenua esse risco, destacando a interação crítica entre aptidão física e fenótipos lipídicos na estratificação do risco cardiovascular.12
Esses achados sugerem que o exercício melhora tanto a quantidade quanto a qualidade da HDL, mesmo quando as mudanças absolutas no HDL-C são modestas, conforme mostrado na Tabela 1. É importante ressaltar que essas adaptações específicas da HDL ocorrem juntamente com melhorias cardiometabólicas mais amplas, incluindo maior sensibilidade à insulina, redução dos triglicerídeos, diminuição da pressão arterial e redução da inflamação sistêmica.
Estudos clínicos de treinamento físico que avaliaram a funcionalidade da HDL em seres humanos
Lipoproteína de alta densidade e inibição da proteína de transferência de ésteres de colesterol
Em contraste, os inibidores de CETP produzem elevações acentuadas no HDL-C, muito maiores do que as alcançadas com intervenções no estilo de vida.2,5,15,16 Torcetrapib, dalcetrapib, evacetrapib e anacetrapib aumentam o HDL-C principalmente pela inibição da transferência de ésteres de colesterol da HDL para lipoproteínas contendo apolipoproteína B, resultando em partículas de HDL maiores e enriquecidas em colesterol. Estudos mecanísticos em seres humanos demonstraram que a inibição de CETP geralmente melhora as métricas funcionais da HDL, incluindo a CEC total e a CEC mediada por ABCA1, e aumenta as concentrações de HDL pré-β1, um importante receptor inicial de colesterol celular.17,18 Esses achados mitigaram as preocupações iniciais de que a HDL induzida pela inibição de CETP pudesse ser disfuncional. No entanto, apesar da CEC preservada ou aumentada, a maioria dos inibidores da CETP não conseguiu reduzir eventos cardiovasculares em grandes ensaios clínicos. O torcetrapib aumentou os eventos cardiovasculares e a mortalidade por todas as causas devido a efeitos colaterais, incluindo a ativação da aldosterona e a elevação da pressão arterial.2 O dalcetrapib e o evacetrapib foram clinicamente neutros, apesar dos aumentos substanciais no HDL-C e das capacidades funcionais favoráveis.5,16 Conforme resumido na Tabela 2, apenas o anacetrapib demonstrou uma redução modesta nos principais eventos coronários, um efeito atribuído principalmente à redução não HDL, e não à magnitude da elevação do HDL-C em si. Atualmente, o obicetrapib, um novo inibidor de CETP, está sendo testado em pacientes com LDL-C que permanece elevado, apesar da terapia hipolipemiante, com o objetivo de prevenir eventos cardiovasculares não pelo aumento do HDL-C, mas pela redução das lipoproteínas pró-aterogênicas que contêm apolipoproteína B (Estudo PREVAIL, ClinicalTrials.gov NCT05202509).
Quantidade versus qualidade
Em conjunto, esses dados reforçam o conceito de que alterações na concentração de HDL-C, por si só são um biomarcador substituto inadequado para proteção cardiovascular. O exercício induz aumentos menores no HDL-C, mas promove uma melhora integrada da funcionalidade da HDL e na saúde cardiometabólica sistêmica, enquanto a inibição de CETP produz grandes aumentos no HDL-C com benefício clínico inconsistente. Notavelmente, as melhorias na função da HDL observadas com o exercício ocorrem em um ambiente fisiológico caracterizado por inflamação reduzida e melhora da função endotelial, enquanto a inibição de CETP tem como alvo uma única via metabólica. Essa distinção pode explicar por que os aumentos no HDL-C associados ao exercício estão consistentemente ligados a benefícios cardiovasculares, enquanto as elevações no HDL-C induzidas farmacologicamente não estão.
Implicações clínicas
A partir de uma perspectiva clínica e translacional, esses achados sugerem que aumentar o HDL-C por si só não deve ser um objetivo terapêutico primário, a menos que seja acompanhado por melhorias demonstráveis na funcionalidade da HDL e no risco cardiovascular geral. O exercício continua sendo uma intervenção singularmente eficaz, pois melhora a função da HDL de maneira biologicamente integrada, mesmo quando as alterações no HDL-C são modestas. Por outro lado, a experiência com os inibidores de CETP destaca as limitações de se visar os níveis de HDL-C sem compreender completamente seus papéis funcionais e sistêmicos. Em resumo, o exercício produz efeitos menores, porém mais coerentes fisiologicamente e clinicamente significativos, enquanto os inibidores de CETP evidenciam uma dissociação entre a elevação do HDL-C, a funcionalidade da HDL e os desfechos cardiovasculares. Embora o veredito final sobre os inibidores de CETP ainda esteja pendente, o exercício deve ser prescrito como um pilar da prevenção de DCV, devido aos seus efeitos benéficos sobre a pressão arterial e o metabolismo da glicose, reduzindo assim o risco cardiovascular.
Agradecimentos
RDS recebe apoio financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, Brasil (CNPq, bolsa número 303771/2023-2). PGSB recebe uma bolsa de pós-doutorado (CNPq, bolsa número 88887.102383/2025-00).
Referências
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2 Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JJ, Komajda M, et al. Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events. N Engl J Med. 2007;357(21):2109-22. doi: 10.1056/NEJMoa0706628.
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