Fármacos Anticuerpos Monoclonales para el Tratamiento del Cáncer: una Perspectiva BrasileñaRESUMEN
Introducción: Los anticuerpos monoclonales (mAb) son una importante alternativa terapéutica en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, el acceso a esta terapia es desigual en países con diferentes ingresos.
Objetivo: Este trabajo buscó comparar los mAb aprobados para su uso contra el cáncer en los EUA con los ya aprobados en Brasil, así como discutir, por el mecanismo de acción, las alternativas terapéuticas disponibles.
Método: La lista de mAb aprobados por la FDA fue recopilada de publicación anterior y complementada con datos presentes en el sitio web de esta agencia. El mecanismo de acción, la fecha de aprobación y las indicaciones clínicas se obtuvieron de los prospectos del medicamento en el sitio web de la FDA y los datos sobre la fecha de aprobación por parte de la Anvisa se obtuvieron de consultas en el sitio web de esta agencia. Los fármacos fueron tabulados y organizados según sus características estructurales (murinos, quiméricos, humanizados y humanos) y separados en cuatro grandes grupos, según su mecanismo de acción.
Resultados: Hasta 2022, la FDA ha aprobado 48 mAb para su uso contra el cáncer. De ellos, 37 ya fueron aprobados por Anvisa para su uso en Brasil, con el tiempo promedio entre la aprobación en el extranjero y en Brasil es de alrededor de dos años. La mayoría de estos mAb son humanos o humanizados (77%) y varían mucho en cuanto a su mecanismo de acción, siendo el antígeno de linfocitos B CD20 y el checkpoint inmunológico PD-1/PD-L1 las principales dianas farmacológicas de los mAb evaluados.
Conclusión: Aunque algunos medicamentos aprobados en el exterior aún no están aprobados en Brasil, la tardanza en ese registro no parece estar relacionada con demora por parte de Anvisa. Además, para la mayoría de los casos de estos medicamentos aún no aprobados en Brasil, existen alternativas terapéuticas disponibles.
Palabras clave:
Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria; Aprobación de Drogas; antineoplásico/normas; Anticuerpos Monoclonales
RESUMO
Introdução: Os anticorpos monoclonais (mAb) são alternativa terapêutica importante no tratamento do câncer. Porém, o acesso a essa terapia é desigual entre países com diferentes rendas.
Objetivo: Comparar os fármacos mAb aprovados para uso contra câncer nos EUA com os aprovados no Brasil e discutir, por meio do mecanismo de ação, alternativas terapêuticas disponíveis.
Método: A lista de fármacos mAb aprovados pelo FDA foi coletada de publicação prévia e complementada com dados presentes no site dessa agência, assim como mecanismo de ação, data de aprovação e indicações clínicas foram obtidos das bulas dos medicamentos nesse mesmo site. Da mesma forma, os dados de data de aprovação pela Anvisa foram obtidos em consultas ao site dessa agência. Os fármacos foram tabelados e organizados conforme características estruturais e separados em quatro grandes grupos, conforme seu mecanismo de ação.
Resultados: Até 2022, 48 mAb foram aprovados para uso contra o câncer pelo FDA. Destes, 37 foram aprovados pela Anvisa para uso no Brasil, com tempo médio entre aprovação no exterior e no Brasil próximo a dois anos. A maioria dos mAb são humanos ou humanizados (77%) e variam bastante com relação ao mecanismo de ação, sendo o antígeno de linfócitos B CD20 e o checkpoint imunológico PD-1/PD-L1 os principais alvos dos mAb avaliados.
Conclusão: Apesar de alguns fármacos aprovados no exterior ainda não estarem aprovados no Brasil, o atraso para registro não parece estar relacionado à demora da Anvisa. Além disso, para a maioria dos casos de fármacos ainda não aprovados no Brasil, existem alternativas terapêuticas disponíveis.
Palavras-chave:
Agência Nacional de Vigilância Sanitária; Aprovação de Drogas; Antineoplásicos/normas; Anticorpos Monoclonais
ABSTRACT
Introduction: Monoclonal antibodies (mAb) are an important therapeutic alternative in cancer treatment. However, access to this therapy is unequal in countries with heterogeneous incomes.
Objective: Compare the mAb approved for cancer in the USA with those already approved in Brazil, as well as to discuss, through the mechanism of action, the available therapeutic alternatives.
Method: The list of mAb approved by the US FDA were collected from previously publication and the agency's site. Mechanism of action, date of approval and clinical indications were obtained from the drug labels on the FDA website and the date of ANVISA approval was obtained from this agency's website. The drugs were organized according to their structural characteristics (murine, chimeric, humanized and human) and separated into four major groups, according to their mechanism of action.
Results: Until 2022, 48 mAb have been approved for cancer by the FDA. Of these, 37 have already been approved by ANVISA for use in Brazil, with an average time between approval abroad and in Brazil close to two years. The majority of these mAb are human or humanized (77%) and vary greatly in terms of their mechanism of action, with the B lymphocyte antigen CD20 and the immune checkpoint PD-1/PD-L1 as the main targets of the mAb evaluated.
Conclusion: Although some drugs approved abroad are not yet approved in Brazil, the delay in the registration does not seem to be related to ANVISA's delay. Furthermore, for most of the cases of drugs not yet approved in Brazil, therapeutic alternatives are available.
Key words:
Brazilian Health Surveillance Agency; Drug Approval; Antineoplastic/standards; Antibodies, Monoclonal
INTRODUCCIÓN
Después de 25 años de la aprobación por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) del primer fármaco anticuerpo monoclonal (mAb –del inglés, monoclonal antibodies) para el tratamiento del cáncer (rituximab), el uso de estos fármacos biológicos ya es una realidad en los esquemas terapéuticos para esta enfermedad1.
Estructuralmente, los mAb se pueden clasificar en cuatro tipos: murinos, quiméricos, humanizados y humanos (Figura 1a)4,5. Estos tres últimos son el resultado de algunas alteraciones en las formas de desarrollo, con la finalidad de aumentar la semejanza de los mAb con los anticuerpos humanos y, así, reducir la ocurrencia de eventos adversos comunes a los totalmente murinos2. Además, algunos mAb son conjugados a fármacos (ADC – Antibodies Conjugated to Drugs) o radiomarcados, presentando un papel importante en el diagnóstico y en la terapia, además de servir para el direccionamiento de fármacos citotóxicos hacia las células tumorales3.
a) Diferencias estructurales y de nomenclatura de los diversos mAb; b y c) Mecanismos de acción de los mAb utilizados en el tratamiento del cáncer
En cuanto a la acción de estos fármacos en el organismo, sus efectos antitumorales pueden estar mediados por la respuesta inmune o por la acción directa del mAb (Figura 1b y 1c)6. Los mAb pueden llevar hacia la citotoxicidad en la célula cancerígena por la activación de la cascada del complemento para que ocurra la citólisis o por la acción de células efectoras del sistema inmune, como las células natural killers, provocando la lisis de la célula marcada por el mAb. Otra estrategia es marcar la célula tumoral para que ella sufra opsonización por las células fagocíticas. Los mAb también pueden tener efectos directos en las células cancerígenas, bloqueando la ligación de sus mediadores de supervivencia o inhibiendo la dimerización de un receptor y, así, bloqueando una señal de activación, o incluso, induciendo una señal apoptótica por la ligación al receptor5.
Evidentemente, la eficiencia de esta terapia trajo grandes avances en el tratamiento del cáncer, pero la disponibilidad de estos medicamentos en las diferentes regiones del mundo, así como el poder adquisitivo del país y de su población, impiden el acceso de los grupos con menores ingresos a esos tratamientos7. Buscando aclarar la situación brasileña en ese escenario, este trabajo trae un panorama actualizado sobre la disponibilidad en el Brasil de esa terapia comparada con un país desarrollado. Además, presenta una discusión pautada en el mecanismo de acción y enfermedad-objetivo, con el fin de verificar si la población brasileña tiene alternativas terapéuticas basadas en mAb para los fármacos de esa clase aún no registrados/ aprobados en el Brasil.
MÉTODO
Estudio retrospectivo, en el cual todos los nuevos fármacos mAb aprobados para el tratamiento del cáncer en los Estados Unidos de América (EE. UU.) desde 1997 fueron obtenidos de un artículo de revisión5, combinados y complementados con datos presentes en el sitio web de la Food and Drug Administration (FDA)8. Solamente fueron considerados los medicamentos que contenían nuevos mAb o mAb con nuevos fármacos conjugados, excluyéndose a aquellos que solo traían nuevas asociaciones de mAb ya comercializados.
Para los mAb aprobados por la FDA hasta 2022, variables como fecha de aprobación por parte de la FDA (primer registro del fármaco en la agencia), nombre comercial, tipo de anticuerpo monoclonal, mecanismo de acción e indicaciones clínicas fueron extraídas íntegramente de los prospectos de los medicamentos consultados en el sitio web de la FDA9, con última verificación en junio de 2023. La búsqueda fue realizada por el nombre del fármaco en el campo Product names. La fecha de aprobación por parte de Anvisa fue obtenida del sitio web de consultas10, buscando por el nombre del fármaco, con última verificación en junio de 2023. Fármacos sin respuesta en la búsqueda fueron considerados "no aprobados por Anvisa" en oposición a los que tuvieron respuesta, y, por lo tanto, considerados "aprobados por Anvisa", con la primera fecha de registro como fecha de aprobación por parte de Anvisa.
Los fármacos fueron tabulados, organizados y cuantificados conforme a sus características estructurales, así como separados en cuatro grandes grupos conforme a su mecanismo de acción, para facilitar la discusión. La diferencia entre los años de aprobación entre Anvisa y la FDA para cada fármaco definió el tiempo de demora para su registro en el Brasil. Fueron considerados como "alternativa terapéutica" los fármacos mAb comercializados en el Brasil que no son biosimilares y que tienen el mismo mecanismo de acción o mismo cáncer-objetivo de los mAb solo aprobados por la FDA. Fueron considerados fármacos descontinuados todos aquellos con registro Anvisa vencido o aquellos no registrados en el Brasil y que tienen comunicados públicos de las empresas informando la descontinuación del medicamento.
De acuerdo con la Resolución n.º 510/201611, del Consejo Nacional de Salud (CNS), las investigaciones que utilizan bases de datos públicas, sin identificación de pacientes, están exentas de la necesidad de análisis ético.
RESULTADOS
La recolección de datos permitió identificar que 48 mAb fueron aprobados por la FDA para tratamiento de cáncer hasta 2022 (Cuadros 1 a 3). Entre los años 1997 y 2013, no más de dos mAb antineoplásicos eran aprobados por año, siendo que en cinco de esos años no hubo aprobación de ningún representante de esa clase de fármacos. Este escenario cambió a partir de 2014, cuando, en promedio, tres mAb fueron aprobados anualmente para el tratamiento del cáncer y, en todos los años, fueron aprobados al menos dos mAb antitumorales.
Entre los 48 mAb presentados, el 8% es del tipo murino, el 15%, quimérico, el 33%, humano, y el 44%, humanizado. Una porción considerable de estos fármacos (13 mAb, 27%) posee algún otro agente antineoplásico conjugado al anticuerpo y cuatro (8%) son biespecíficos, ligándose a dos antígenos diferentes. En el Brasil, hubo el registro y aprobación por Anvisa de 37 (77%) de los 48 mAb aprobados por la FDA. El lapso promedio entre la aprobación por la agencia norteamericana y por Anvisa fue de aproximadamente dos años, y, en los últimos cinco años, este tiempo promedio no superó el año y medio.
Entre los 48 mAb analizados, la indicación clínica más común fue carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con 11 mAb (23%) y carcinoma hepatocelular (HCC) con seis mAb (12,5%). No obstante, el mieloma múltiple (MM) tuvo más fármacos (cinco mAb, 10%) aprobados exclusivamente para dicho tumor. Los fármacos con más indicaciones clínicas fueron nivolumab y pembrolizumab (Cuadros 2 y 3, respectivamente). Considerando el mecanismo de acción de los 48 fármacos, 10 mAb (20,8%) actúan en checkpoints inmunológicos/ modulación de la respuesta inmune, 16 mAb (33,4%) tienen mecanismo relacionado con acción en células B, 10 mAb (20,8%) marcan o se ligan a antígenos de membrana y 12 mAb (25%) actúan en receptores del tipo tirosina quinasa (Figura 2).
Representación de los mecanismos de acción de los fármacos mAb utilizados en el tratamiento del cáncer
DISCUSIÓN
Las terapias con mAb revolucionaron el tratamiento de enfermedades como el cáncer, por su alta especificidad enlazada a pocos efectos colaterales. Sin embargo, el acceso a esta clase de medicamentos en el Brasil es bastante limitado debido a su alto costo, constituyendo un obstáculo para los pacientes12.
En los últimos diez años, hubo un aumento significativo en la aprobación de nuevas terapias con mAb para el cáncer tanto en el Brasil como en los EE. UU.13 Se comprobó que más del 70% (35 de 48 en la FDA y 29 de 35 en Anvisa) de los mAb antineoplásicos fueron aprobados para uso en humanos en la última década. No obstante, algunos de esos fármacos (5 de 48, 10%) no se comercializan más para el tratamiento del cáncer. Razones comerciales se utilizan comúnmente como justificación para que las empresas retiren sus productos del mercado, como es el caso de los fármacos tositumomab14, necetumumab15, alemtuzumab16 y ofatumumab17. Para estos dos últimos, las empresas invirtieron en la aprobación en la FDA y en Anvisa para otra enfermedad, la esclerosis múltiple. Más allá de cuestiones de mercado, el fármaco olaratumab también fue descontinuado por falta de eficacia terapéutica18. Un último caso involucra al fármaco gentuzumab que tuvo un historial de aprobación, retirado del mercado por motivos comerciales y nueva aprobación para el mismo tratamiento años después19.
Al analizar los fármacos aprobados por la FDA y no aprobados todavía por Anvisa (11 de 48, 23%), solo tres fueron lanzados hace más de cinco años (siendo que dos de ellos tienen su uso descontinuado), los otros ocho mAb solo fueron aprobados recientemente por la FDA (menos de tres años). Por lo tanto, aunque tome hasta dos años en promedio para que los mAb aprobados en el exterior sean aprobados en el Brasil, aparentemente no existe una situación de falta de interés en el mercado brasileño.
Considerando los fármacos no aprobados aún en el Brasil, el fármaco mirvetuximab no tiene otro mAb aprobado con el mismo mecanismo de acción. Él está indicado para el tratamiento de cánceres de ovario, de trompa uterina o peritoneal. Su mecanismo de acción (Figura 2c) involucra la ligación al receptor de folato alfa (Frα) y la actividad citotóxica del agente conjugado ravtansina (DM4)20. Sin embargo, se pueden utilizar dostarlimab (Figura 2a)21 y pembrolizumab (Figura 2a) en asociación a otros medicamentos para el tratamiento de cáncer de ovario. La asociación con otros agentes antineoplásicos se hace necesaria, puesto que estos mAb que actúan en el checkpoint inmunológico PD-1/ PD-L1 tienen una modesta acción como monoterapia para ese cáncer22. Aunque no conste en el prospecto del medicamento, el inhibidor de angiogénesis bevacizumab (se liga al VEGFA –factor de crecimiento endotelial vascular, Figura 2d) también se puede utilizar en combinaciones medicamentosas para el tratamiento del cáncer de ovario23.
Y aun sobre los cánceres que atacan a mujeres, para el cáncer de mama no se registró en el Brasil el margetuximab (Figura 2d). Sin embargo, ya están disponibles en el mercado brasileño medicamentos con los mAb pertuzumab y trastuzumab (Figura 2d), que tienen el mismo mecanismo de acción. Estos tres mAb actúan ligándose al receptor de factor de crecimiento epidérmico 2 (HER2). Además, pueden desencadenar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA)24. Para los tumores de cáncer de mama triplenegativo solo hay sacituzumab (Figura 2c), que es un mAb acoplado al inhibidor de topoisomerasa I (SN-38, metabolito activo del irinotecán) y que se liga al antígeno del trofoblasto Trop-2 que aparece en la mayoría de los cánceres de mama25.
Cuando se analizan los tratamientos basados en mAb para linfoma no Hodgkin, en el Brasil todavía no se ha dado el registro del ibritumomab, aunque el rituximab, que se liga a la misma diana farmacológica (CD-20)26 (Figura 2b), está disponible para el tratamiento de los brasileños atacados por la enfermedad. Ligándose a la misma diana farmacológica, aunque con indicación para el linfoma folicular, están disponible mundialmente dos fármacos mAb, obinutuzumab y mosunetuzumab (Figura 2b)27. Sin embargo, este último todavía no tiene registro en Anvisa.
Otro cáncer que ataca a las células B es el linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). Recientemente, tres mAb (Figura 2b) pasaron a formar parte del arsenal terapéutico contra esta enfermedad y, de los tres, solo el polatuzumab tiene ya aprobación para su uso en el Brasil, en su forma conjugada con un agente antimitótico (monometil auristatina E – MMAE)28. A su vez, los fármacos tafasitamab y loncastuximab tienen como diana farmacológica al CD-19, que comúnmente abunda en células B tumorales, y el primero activa la CCDA29 y el segundo libera su agente de intercalación de ADN (tesirina, SG3199) para inducir la muerte de la célula tumoral30.
Respecto a los pacientes con MM, desde el año 2015 existen mAb para el tratamiento de esta malignidad. Entre los cinco fármacos mAb ya aprobados por la FDA para MM, el elotuzumab (Figura 2c) actúa tanto activando las células natural killer, como marcando las células plasmáticas tumorales por la ligación a la proteína SLAMF731. Ya los fármacos isatuximab y daratumumab (Figura 2c) se ligan al clúster de diferenciación CD38 y desencadenan la CCDA32. Además de esas dos dianas farmacológicas, el tratamiento de MM basado en mAb puede darse por la ligación al antígeno de maduración de células B (BCMA)31. En este caso, fueron recientemente aprobados por la FDA dos fármacos, teclistamab y belantamab (Figura 2b), y este último aún no tiene aprobación de uso por la agencia regulatoria brasileña. Belantamab es un mAb conjugado al agente antimitótico MMAE33, mientras que el teclistamab es biespecífico ligándose también al CD3 de células T y, de esta forma, direcciona a estas células para desencadenar la lisis de la célula tumoral que contiene BCMA34.
Otro medicamento sin registro aún en Anvisa es el tisotumab (Figura 2c). Este mAb es conjugado al agente antimitótico MMAE y se liga al factor tisular de la célula tumoral. Esta glicoproteína de membrana es abundante en células de cáncer cervical y está asociada al mal pronóstico de la enfermedad35. Aunque el tisotumab sea una terapia de primera línea, pueden utilizarse otros fármacos mAb, como el pembrolizumab36.
Un último mAb no aprobado para uso todavía en el Brasil es el relatlimab, que es capaz de bloquear LAG-3, proteína que regula negativamente las células T (Figura 2a). Este mAb se vende en asociación con el nivolumab (anti-PD-1) para el tratamiento de melanoma metastásico (mMEL), actuando de forma sinérgica para mantener la actividad de las células T contra la célula tumoral37. Esta no es la única alternativa terapéutica basada en mAb para mMEL. Pembrolizumab e ipilimumab fueron anteriormente aprobados para el tratamiento de ese cáncer38. Este último también previene la señal de inhibición de células T, aunque mediante la ligación al antígeno 4 de linfocito T citotóxico (CTLA-4)39.
Analizando todos los fármacos mAb aprobados para tratamiento de cáncer y en comercialización, una de las principales indicaciones clínicas de los fármacos mAb es para NSCLC40. Siete de ellos actúan manteniendo el proceso de acción antitumoral de las células T, en el cual pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, atezolizumab y durvalumab (Figura 2a) actúan ligándose al sistema PD-1/PD-L1 e ipilimumab y tremelimumab se ligan al CTLA-4 (Figura 2a)41. Existen también dos mAb que actúan inhibiendo la angiogénesis, ramucirumab y bevacizumab (Figura 2c)42. Además, está el anticuerpo biespecífico amivantamab (Figura 2c) que bloquea el proceso de señalización de división celular43.
Otros fármacos aún no discutidos en este trabajo están indicados para otros tipos de cáncer. Por ejemplo, dinutuximab y naxitamab (Figura 2c) se ligan al glicoesfingolípido de membrana GD2 en células tumorales de neuroblastomas, llevando a la CCDA44. Además de ellos, el gemtuzumab (Figura 2c) es un mAb conjugado al agente citotóxico de ligación al ADN calicheamicina que se liga al CD33 presente en los mieloblastos leucémicos en pacientes con leucemia mieloide aguda45.
Hay también otros mAb que están relacionados a las células B (Figura 2b). Inotuzumab y blinatumomab (Figura 2b) están indicados para leucemia linfocítica aguda. El primero es un mAb conjugado al agente antitumoral calicheamicina que se liga al CD22, mientras que el segundo es un antígeno biespecífico que se liga tanto al CD19 como al CD3 dirigiendo la acción de las células T efectoras contra el tumor46. Para leucemia de células pilosas, existe el moxetumomab que también es un anticuerpo conjugado (exotoxina A de pseudomonas, PE38) que se liga al CD2247. Además de estos, el brentuximab (Figura 2b) también es un mAb conjugado al MMAE que se liga a la proteína CD30, siendo indicado para linfoma de Hodgkin y linfoma anaplásico sistémico de grandes células (ALCL)48.
Para cánceres que atacan al sistema genitourinario, el enfortumab (Figura 2c) y el avelumab (inicialmente aprobado para carcinoma de Merkel49, Figura 2a) se pueden utilizar para carcinoma urotelial, así como el sacituzumab, ya citado anteriormente para el tratamiento de cáncer de mama. El primero es un mAb conjugado con MMAE que se liga al receptor de superficie celular nectina-450, mientras que el segundo actúa en el checkpoint inmunológico PD-1/PD-L151.
Finalmente, no fueron mencionados todavía dos fármacos que se ligan al receptor epidérmico humano HER1, panitumumab y cetuximab. Además de ligarse al mismo receptor, estos dos mAb también tienen indicación clínica en común, el cáncer colorrectal52.
CONCLUSIÓN
La disponibilidad de fármacos mAb para el tratamiento del cáncer en el Brasil viene creciendo en la última década en consonancia con los EE. UU. Los fármacos que aún no se han registrado en el país, en su gran mayoría, solo fueron aprobados recientemente por la FDA. Debido a esto, la no disponibilidad de dichos fármacos en el mercado brasileño parece no estar amarrada a la demora de su registro por parte de la Anvisa, que está reduciendo este tiempo de análisis para el registro en los últimos años. Además, en la mayoría de casos, hay alternativas terapéuticas basadas en mAb para los fármacos que todavía no se comercializan en el Brasil.
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Editado por
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Editor-associado:
Mario Jorge Sobreira da Silva. Orcid iD: https://orcid.org/0000-0002-0477-8595
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Editora-científica:
Anke Bergmann. Orcid iD: https://orcid.org/0000-0002-1972-8777
