ÁCIDO FUSÁRICO E DERIVADOS: REVISÃO DAS ATIVIDADES BIOLÓGICAS E POTENCIAL TERAPÊUTICO

FUSARIC ACID AND DERIVATIVES: A REVIEW OF BIOLOGICAL ACTIVITIES AND THERAPEUTIC POTENTIAL

Resumo

Fusaric acid is a mycotoxin produced by fungi of the genus Fusarium, first described in 1934. Research has demonstrated a correlation between this mycotoxin and the virulence of Fusarium fungi in plants, causing significant economic losses in crops such as pineapple, watermelon, cucumber, banana, and others. These fungi are highly adaptable and ubiquitous in soil; however, the understanding of their mechanism of toxicity in plants is still limited. This review focuses on research involving fusaric acid and its derivatives, covering the biological activities reported since 2000. The analysis encompassed 69 experiments, which revealed 11 distinct types of biological activities. The main activity reported was antimicrobial, comprising 39 different species of microorganisms against which fusaric acid exhibited some effect. The derivatives and analogs reported during this period, comprising a total of 100 compounds, were also discussed. These were categorized into natural, semi-synthetic, and synthetic. Based on the experiments performed, the forms obtained, and the main activities analyzed, topics such as biotransformation, detoxification, and phytotoxicity were addressed, among others. With this updated review, we aim to present novel perspectives on the discovery of new biological activities for fusaric acid and its derivatives.

INTRODUÇÃO

Ácido fusárico

O ácido fusárico (AF; ácido 5-butilpicolínico; Figura 1) é um alcaloide que apresenta um núcleo piridínico, um substituinte n-butil e um grupo carboxila. Sua rota biossintética proposta tem o L-aspartato como precursor e envolve enzimas como a aspartato quinase, a acetiltransferase e a desidrogenase.¹,² O AF é uma micotoxina produzida por fungos Fusarium sp., isolado pela primeira vez de Fusarium heterosporum em 1934.³-⁵ Este composto atua como uma toxina inespecífica para plantas e micróbios.

Figura 1
Estrutura do ácido fusárico

A primeira atividade biológica reconhecida do AF foi a inibição da dopamina β-hidroxilase, relatada em 1974.⁶-⁸ A partir de então, diversos estudos foram realizados, revelando outras atividades, como antioxidantes, antiproliferativas e antitumorais.⁶-⁸ Atualmente, o ácido fusárico é reconhecido como um composto de amplo espectro de ação, incluindo atividades antifúngicas, antibacterianas, fitotóxicas, inibidora enzimática e imunotóxica, conforme resumido na Tabela 1.

Tabela 1
Atividades biológicas encontradas para o ácido fusárico

Atividade	Espécie	Concentração para efeito observado	Referência
Antimicrobiana	Enterococcus faecalis	CIM = 98 μg mL-1	39
	Escherichia coli	CIM = 250 μg mL-1	40
		CIM = 128 μg mL-1	39
		IC50 = 64 μM	41
	Colletotrichum higginsianum	EC50 = 31,67 μg mL-1	42
	Helminthosporium maydis	EC50 = 130,25 μg mL-1	42
	Pyricularia grisea	EC50 = 120,39 μg mL-1	42
	Thanatephorus cucumeris	EC50 = 22,42 μg mL-1	42
	Botrytis cinerea	EC50 = 338,1 μg mL-1	42
		CIM > 100 μg mL-1	43
	Gliocladium catenulatum	EC50 = 241,31 μg mL-1	42
	Colletotrichum gloeosporioides	EC50 = 90,8 μg mL-1	42
	Pythium aphanidermatum	EC50 = 173,46 μg mL-1	42
	Mycosphaerella arachidis	EC50 = 187,6 μg mL-1	42
	Sclerotinia sclerotiorum	EC50 = 190,68 μg mL-1	42
	Phytophthora capsici	EC50 = 170,89 μg mL-1	42
		CIM = 33 μg mL-1	43
	Rhizoctonia solani	EC50 = 221,17 μg mL-1	42
		CIM > 100 μg mL-1	43
	Alternaria solani	CIM = 12,5 μM	44
Antimicrobiana	Phyricularia grisea	CIM = 50 μM	44
	Acinetobacter baumannii	CIM = 64 μg mL-1	45
	Pseudomonas aeruginosa	CIM = 35,8 μg mL-1	17
	Salmonella setubal	CIM = 250 μg mL-1	40
	Staphylococcus aureus	CIM = 250 μg mL-1	40
		CIM = 1,3 μg mL-1	38
	Candida albicans	CIM = 250 μg mL-1	40
	Lactobacillus acidophilus	64 μM	41
	Bacillus cereus	CIM = 25 μg mL-1	46
	Fusarium graminearum	EC50 > 50 μg mL-1	47
	Magnaporthe grisea	EC50 = 20 μg mL-1	47
		CIM = 100 μg mL-1	43
	Phytophthora infestans	EC50 > 10 μg mL-1	47
		CIM = 11 μg mL-1	43
	Alternaria brassicicola	CIM > 100 μg mL-1	43
	Colletotrichum coccodes	CIM > 100 μg mL-1	43
	Acidovorax konjaci	CIM > 100 μg mL-1	43
	Agrobacterium tumefaciens	CIM = 11 μg mL-1	43
	Burkholderia glumae	CIM = 33 μg mL-1	43
	Pectobacterium carotovora ssp. carotovora	CIM = 33 μg mL-1	43
	Pseudomonas syringae pv. lachrymans	CIM = 33 μg mL-1	43
	Xanthomonas euvesicatoria	CIM > 100 μg mL-1	43
	Mycobacterium spp.	CIM = 20 μg mL-1: Mycobacterium bovis CIM = 40 μg mL-1: Mycobacterium tuberculosis	48
Fitotoxicidade	folhas de tabaco	0,5 mg mL-1	49
	tomateiro	250 μg mL-1	50, 51
	cotilédones de plantas de algodão	1,0 mM	5
		0,5 mM	52
	folhas de soja	20 μg	53
	ervilha	-	54
Supressão da fotossíntese foliar	folhas de tomate	-	51
Imunotoxicidade	células mononucleares do sangue periférico humano (PBMCs)	-	55
	células Thp-1	-
Hipometilação global de DNA em células HepG2	-	-	10
Diminuição da expressão das proteínas DNMT1, DNMT3A, DNMT3B e MBD2	-	-	10
Diminuição da expressão da proteína de p53 em célulasHepG 2	-	-	56
Inibidor enzimático	papaína	200 µM	57
Atividade adulticida	Aedes aegypti	1 µg por mosquito	58
Inibição de germinação	Passiflora edulis	50% a 0,23 mM	59
	Lepidium sativum	EC50 < 5 μg mL-1	47
	Oryza sativa	EC50 = 5 μg mL-1
	Triticum aestivum	EC50 < 50 μg mL-1
Murcha	Orobanche cumana	500 μg mL-1	60
	Trifolium spp.	100 μg mL-1
	Helianthus annuus	50 μg mL-1
Murcha	Sonchus oleraceus	500 μg mL-1	60
	Cucumis melo	100 μg mL-1	60
	Panax notoginseng	50 ppm	61

Apesar do seu significativo potencial biológico, o AF é uma toxina que contamina alimentos e rações comerciais e está associado a numerosas doenças em mamíferos. Os efeitos reportados incluem letargia, vômitos, perda de apetite e comprometimento dos sistemas imunológico e cardiovascular.⁹-¹³ Em plantas, a toxina causa sintomas, como alterações na permeabilidade da membrana e aumento do vazamento de eletrólitos.¹⁴,¹⁵ Em virtude dessas atividades e dos riscos associados, esta revisão aborda estudos realizados para compreender melhor a exposição a este composto, investigar outras atividades biológicas que o ácido fusárico pode apresentar, explorar sínteses de derivados com atividades semelhantes, porém menos tóxicas, e aprofundar o conhecimento sobre seus mecanismos de toxicidade.

Fusarium

O gênero Fusarium está entre os fungos mais adaptativos do filo Eucycota, caracterizando-se por ser filamentoso e por apresentar distribuição mundial, com mais de 400 espécies identificadas.¹⁶-¹⁹ Seus membros são patógenos onipresentes no solo, principalmente em climas tropicais e subtropicais, onde podem sobreviver por vários anos. Eles colonizam raízes, folhas e frutos a partir de seus conídios, que são dispersos pela água e pelo ar, causando murcha e podridão radiculares em uma variedade de culturas hortícolas e gerando prejuízos econômicos significativos.¹⁹-²¹

Devido a esse impacto, estudos envolvendo essas espécies são de grande importância global. Na América do Sul e na América Central, observa-se uma doença conhecida como fusariose em abacaxizeiros, que representa um sério fator limitante à sua produção.²²,²³ No Brasil, essa doença é responsável pela perda de 30 a 40% dos frutos, apresentando sintomas que começam pela descoloração da área infectada e evoluem para o apodrecimento, causado principalmente pelos fungos Fusarium fujikuro e Fusarium guttiforme.²²,²³ Na China, a murcha causada por Fusarium oxysporum tem sido um fator limitante à produção lucrativa de melancia, especialmente em sistemas de monocultura.²⁴,²⁵ Esta mesma espécie também está associada a doenças em bananeiras, pepineiros e diversas outras plantas.²⁶-²⁸

Esses fungos produzem diversas micotoxinas, como fumonisinas, moniliformina e o ácido fusárico, que estão diretamente relacionadas à sua virulência em diferentes cultivos. Estudos com diferentes grãos e com a cana-de-açúcar, realizados a partir de diversos gêneros de Fusarium isolados no Brasil, demonstraram a produção metabólica dessas micotoxinas. O ácido fusárico, em particular, foi detectado na maioria das condições analisadas. O consumo de alimentos contaminados por elas causa efeitos agudos ou crônicos, podendo levar ao desenvolvimento de câncer.²⁹-³²

Efeitos do ácido fusárico na virulência

Pesquisas com isolados australianos de F. oxysporum demonstraram que concentrações mais elevadas de AF geralmente resultam em manifestações mais severas da doença. Inversamente, a deleção do gene da policetídeo sintase, responsável pela produção do AF, resultou em uma patogenicidade significativamente atenuada, evidenciada pela redução da gravidade dos sintomas. Além disso, a produção de micotoxinas está relacionada à indução de necrose e murcha em plantas, o que causa perdas econômicas em todo o mundo.³¹,³³,³⁴

O mecanismo de toxicidade do AF ainda não é completamente elucidado, mas estudos indicam que ele causa a inibição da síntese de adenosina trifosfato (ATP), a quelação de íons metálicos, o vazamento de eletrólitos, alterações no metabolismo do nitrogênio e pode induzir apoptose.¹⁴,³⁵-³⁷

A Tabela 1 destaca as atividades do AF em plantas, incluindo a inibição da germinação, as espécies nas quais induz murcha e aquelas nas quais se manifesta sua fitotoxicidade, destacando a relevância biológica e ecológica do estudo desta micotoxina.

METODOLOGIA

Método para pesquisa na literatura e construção de dados

Para a elaboração desta revisão, foram consultadas bases de dados como Google Scholar, Scopus e SciFinder. Utilizaram-se palavras-chave como “fusaric acid”, “fusaric acid derivative” e “Biological activity”, abrangendo o período de 2000 a outubro de 2025, com o objetivo de identificar derivados do ácido fusárico e suas respectivas atividades biológicas relatadas na literatura.

Para a busca por derivados de ácido fusárico, foram encontrados 3713 artigos. Destes, foram selecionados apenas aqueles que descreviam detalhadamente a metodologia de obtenção do composto, excluindo trabalhos que apenas citavam a estrutura ou não apresentavam efetivamente derivados. Após essa triagem, restaram 20 artigos.

Para a atividade biológica, utilizou-se a expressão “fusaric acid biological activity”, resultando em 6313 artigos. Foram excluídos estudos que não abordavam atividades biológicas do ácido fusárico ou baseados exclusivamente em predições computacionais, restando 27 artigos. As duas frases de busca foram escolhidas por sua abrangência, permitindo uma cobertura ampla da literatura. A seleção considerou tanto artigos originais quanto artigos de revisão. Todos os artigos selecionados foram analisados minuciosamente para extrair informações sobre os derivados e suas respectivas atividades biológicas.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

A partir dessa estratégia de busca, catalogaram-se 11 atividades biológicas distintas do ácido fusárico (AF), totalizando 69 ensaios realizados com diferentes alvos, conforme apresentado na Tabela 1. Desses, 39 ensaios avaliaram a atividade antimicrobiana, demonstrando o grande potencial do AF no tratamento de infecções. O composto apresentou a melhor atividade contra Staphylococcus aureus, com uma concentração inibitória mínima (CIM) de 1,3 µg mL ¹.³⁸ Esse resultado indica o potencial dos derivados de AF para o desenvolvimento de compostos mais ativos. Ademais, foram relatadas 10 atividades fitotóxicas, incluindo indução de murcha e inibição da germinação, o que evidencia a relação dessa micotoxina com a virulência e com a capacidade do gênero Fusarium de causar doenças em plantas. Esses resultados são apresentados na Tabela 1, que detalha a espécie-alvo na qual a atividade foi observada (ex.: planta, fungo, bactéria, enzima), a dosagem efetiva e a referência bibliográfica correspondente.

Os derivados de ácido fusárico, totalizando 100 substâncias diferentes (Figura 2), foram compilados na Tabela 2. Esta tabela apresenta a numeração de cada derivado, suas respectivas atividades biológicas reportadas na literatura, sua classificação de origem (natural, semissintético ou sintético) e, para os compostos naturais e semissintéticos, o organismo fonte de onde foram obtidos, juntamente com as respectivas referências bibliográficas.

Tabela 2
Derivados de ácido fusárico reportados na literatura nos últimos 25 anos

No.	Nome	Forma obtida	Organismo	Atividade biológica	Referência
1	Ácido 5-(2-oxo-2-(fenilamino)etoxipicolínico	sintético	-	-	39
2	Ácido 5-(6-metoxiquinolin-4-il)picolínico	sintético	-	CIM: 68 μg mL-1 S. aureus e 64 μg mL-1 E. faecalis	39
3	Ácido 5-bromopicolinico	sintético	-	-	7,39
4	Ácido 5-(but-9-enil)-6-oxo-1,6-di-idropiridino-2-carboxílico	semissintético	Fusarium oxysporum	-	46
5	Ácido 5-butil-6-oxo-1,6-di-idropiridino-2-carboxílico	semissintético	Fusarium oxysporum	-	46
6	Ácido 5-(ciclopropilmetoxi)picolínico	sintético	-	CIM: 107 μg mL-1 S. aureus e 116 μg mL-1 Escherichia coli	39
7	Ácido 5-propoxipicolínico	sintético	-	CIM: 125 μg mL-1 E. coli	39
8	Ácido 5-(p-tolil)picolínico	sintético	-	CIM: 100μg mL-1 Enterococcus faecalis	39
9	(R)-Ácido 9-hidroxifusárico	natural	Fusarium guttiforme	-	62
10	Ácido 6-metoxi-[2,3’-bipiridino]-6’-carboxílico	sintético	-	CIM: 100 μg mL-1 E. faecalis	39
11	Ácido 8-hidroxifusárico	semissintético	microrganismo do solo resistente a AF	-	63
			microrganismo do solo resistente a AF	fitotoxicidade contra folhas de algodão	5
12	(S)-Ácido 9-hidroxifusárico	natural	Fusarium fujikuroi	-	1
		sintético	-	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 0,5 mM	33
13	Ácido 9,10-desidrofusárico	semissintético	microrganismo do solo resistente a AF	-	63
		natural	Fusarium fujikuroi	-	1
14	Ácido 10-hidroxifusárico	semissintético	microrganismo do solo resistente a AF	fitotoxicidade contra folhas de algodão	5
15	Ácido 10-hidroxi-11-clorofusárico	natural	Fusarium oxysporum	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 2,0 mM	64
16	Atransfusarina	natural	Alternaria atrans	-	44
17	Caripirina	natural	Magnaporthe oryzae	DE50: 5 μg mL-1 Lepidium sativum, Oryza sativa; < 5 μg mL-1 para Magnaporthe grisea	47
18	5-Butilpicolinato de etila	sintético	-	IC50: 55 μg mL-1	7
			-	CIM: 112 μg mL-1 E. faecalis	39
19	Fusaricato A	natural	Fusarium oxysporum	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 2,0 mM	64
20	Fusaricato B	natural	Fusarium oxysporum	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 2,0 mM	64
21	Fusaricato C	natural	Fusarium oxysporum	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 2,0 mM	64
22	Fusaricato D	natural	Fusarium oxysporum	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 2,0 mM	64
23	Fusaricato E	natural	Fusarium oxysporum	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 2,0 mM	64
24	Fusaricato F	natural	Fusarium oxysporum	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 1,7 to 2,0 mM	64
25	Fusaricato G	natural	Fusarium oxysporum	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 2,0 mM	64
26	Fusaricato H	natural	Fusarium solani	-	17
27	Fusaricato I	natural	Fusarium solani	-	17
28	Fusaricato J	natural	Fusarium solani	-	17
29	Fusaricato K	natural	Fusarium solani	-	17
30	Fusarinol	semissintético	microrganismo do solo resistente a AF	-	63
			Aspergillus tubingensis	fototoxicidade: 5 mM cotilédones de plantas de algodão	52
31	Complexo de ácido fusárico com magnésio	natural	Fusarium guttiforme	IC50: 17,5 ± 1,0 μM IC50: 12,19 μM anti-Trypanosoma cruzi	62,65
32	Complexo de ácido 9,10-desidrofusárico com magnésio	natural	Fusarium guttiforme	CIM: 50,0 μg mL-1 Candida albicans	62,65
33	5-(6-Metoxiquinolin-4-il)picolinato de metila	sintético	-	CIM: 121 μg mL-1 E. faecalis	39
34	Complexo de ácido fusárico com ferro	natural e sintético	Fusarium guttiforme e síntese	IC50: 14,1 ± 1,9 μM para papaína CIM: 20 μg mL-1 Mycobacterium bovis	48,62
35	Ácido 2-(4-butilpicolinamida) acético	natural	Fusarium fujikuroi	-	40
36	3-Metilpiridina	sintético	-	-	33
37	3-Etilpiridina	sintético	-	-	33
38	3-Butilpiridina	sintético	-	-	33
39	Ácido picolínico	sintético	-	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 0,5 mM	33
40	Picolinamida	sintético	-	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 2,0 mM	33
41	Picolinaldeído	sintético	-	-	33
42	2-Cianopiridina	sintético	-	-	33
43	Ácido nicotínico	sintético	-	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 5,0 mM	33
44	Ácido 5-butilnicotínico	sintético	-	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 2,0 mM	33
45	Fusarato de metila	sintético	-	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 0,5 mM	33
46	Fusarinolato de metila	sintético	-	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 0,5 mM	33
47	Ácido 5-etilpicolínico	sintético	-	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 0,5 mM	33
48	Ácido 5-propilpicolínico	sintético	-	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 0,5 mM	33
49	Ácido 5-pentilpicolínico	sintético	-	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 0,5 mM	33
50	Ácido 5-heptilpicolínico	sintético	-	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 0,5 mM	33
51	N-Óxido de ácido picolínico	sintético	-	fitotoxicidade contra folhas de algodão: 4,0 mM	33
52	5-Bromopicolinato de etila	sintético	-	-	7
53	Ácido 5-bromopicolínico	sintético	-	-	7
54	5-Benzilpicolinato de metila	sintético	-	-	7
55	6-Metoxi-[2,3’-bipiridina]-6’-carboxilato de metila	sintético	-	IC50: 95 μg mL-1 inibidores de quorum sensing	7
56	5-(Furan-2-il)picolinato de metila	sintético	-	-	7
57	5-(5-Metiltiofen-2-il)picolinato de metila	sintético	-	-	7
58	5-(Tiazol-2-il)picolinato de metila	sintético	-	-	7
59	5-(2-Metil-2H-indazol-6-il)picolinato de metila	sintético	-	-	7
60	5-Fenilpicolinato de etila	sintético	-	IC50: 12 μg mL-1 inibidores de quorum sensing	7
61	5-(p-Tolil)picolinato de etila	sintético	-	-	7
62	5-(Naftalen-1-il)picolinato de etila	sintético	-	-	7
63	5-(Quinolin-4-il)picolinato de metila	sintético	-	-	7
64	5-(2-Metilquinolin-4-il)picolinato de metila	sintético	-	-	7
65	5-(7-Metoxiquinolin-4-il)picolinato de metila	sintético	-	-	7
66	Ácido metoxi-[2,3’-bipiridina]-6’-carboxílico	sintético	-	-	7
67	Ácido 5-(furan-2-il)picolínico	sintético	-	-	7
68	Ácido 5-(5-metiltiofen-2-il)picolínico	sintético	-	-	7
69	Ácido 5-(tiazol-2-il)picolínico	sintético	-	-	7
70	Ácido 5-(2-metil-2H-indazol-6-il)picolínico	sintético	-	-	7
71	Ácido 5-fenilpicolínico	sintético	-	-	7
72	Ácido 5-(p-tolil)picolínico	sintético	-	-	7
73	Ácido 5-(naftalen-1-il)picolínico	sintético	-	-	7
74	Ácido 5-(quinolin-4-il)picolínico	sintético	-	-	7
75	Ácido 5-(2-metilquinolin-4-il)picolínico	sintético	-	-	7
76	Ácido 5-(6-metoxiquinolin-4-il)picolínico	sintético	-	-	7
77	5-Propoxipicolinato de metila	sintético	-	-	7
78	5-(Ciclopropilmetoxi)picolinato de metila	sintético	-	IC50: 14 μg mL-1 inibidores de quorum sensing	7
79	5-(2-Oxo-2-(fenilamino)etoxi)picolinato de metila	sintético	-	IC50: 64 μg mL-1 inibidores de quorum sensing	7
80	Ácido 5-propoxipicolínico	sintético	-	-	7
81	Ácido 5-(ciclopropilmetoxi)picolínico	sintético	-	-	7
82	Ácido 5-(2-oxo-2-(fenilamino)etoxi)picolínico	sintético	-	-	7
83	Ácido 5-(carboximetoxi)picolínico	sintético	-	-	7
84	N-Propil-5-(propilamino)picolinamida	sintético	-	-	7
85	5-((Etiltio)metil)picolinato de etila	sintético	-	-	7
86	Ácido 5-(4-butilfenil)picolínico	sintético	-	CIM: 16 μg mL-1 Staphylococcus haemolyticus CIM: 16 μg mL-1 Staphylococcus epidermidis CIM: 8 μg mL-1 Enterococcus faecium	66
87	Ácido 5-(4-(tert-butil)fenil)picolínico	sintético	-	CIM: 16 μg mL-1 S. haemolyticus CIM: 16 μg mL-1 S. epidermidis CIM: 16 μg mL-1 E. faecium	66
88	Fusaricato L	natural	Streptomyces angustmyceticus	-	67
89	Fusarinonsauro	natural	Fusarium proliferatum	-	68
90	Complexo de cobre com ácido fusárico	natural e sintético	F. proliferatum	CIM: 15 μg mL-1 Mycobacterium bovis CIM: 10 μg mL-1 Mycobacterium tuberculosis	48,68
91	Complexo de zinco com ácido fusárico	sintético	-	CIM: 15 μg mL-1 M. bovis	48
92	Complexo de cádmio com ácido fusárico	sintético	-	CIM: 4 μg mL-1 M. bovis; CIM: 60 μg mL-1 M. tuberculosis	48
93	Complexo de chumbo com ácido fusárico	sintético	-	CIM: 15 μg mL-1 M. bovis	48
94	Complexo de manganês com ácido fusárico	sintético	-	CIM: 22 μg mL-1 M. bovis CIM: 16 μg mL-1 M. tuberculosis	48
95	7-Hidroxifusarinol	natural	biotransformação	-	65
96	9,10-Desidrofusarinol	natural	biotransformação	-	65
97	Acetato de fusarinila	natural	biotransformação	-	65
98	Hepialiamida A	natural	Samsoniella hepiali	-	69
99	Hepialiamida B	natural	S. hepiali	-	69
100	Hepialiamida C	natural	S. hepiali	-	69

Figura 2
Derivados de ácido fusárico 1-100 reportados de 2000 a 2025

Atividade biológica do ácido fusárico

O ácido fusárico (AF) é reconhecido há anos por sua notável atividade antimicrobiana e, como evidenciado na Tabela 1, estudos sobre essa atividade têm se mantido contínuos. Foram documentadas ações antimicrobianas contra 39 espécies de microrganismos, incluindo fungos e bactérias, com baixos valores de dose efetiva (DE) e CIM. Dentre os resultados, destacam-se a alta atividade contra Phytophthora infestans (CIM = 11 µg mL^-1),⁴³ Agrobacterium tumefaciens (CIM = 11 µg mL^-1),⁴³ Alternaria solani (CIM = 12,5 µM),⁴⁴ Magnaporthe grisea (EC₅₀ = 20 µg mL^-1),⁴⁷ Bacillus cereus (CIM = 25 µg mL^-1)⁴⁶ e Staphylococcus aureus (CIM de 1,3 µg mL^-1).³⁸

Paralelamente, para elucidar o mecanismo de virulência fúngica e sua correlação com o AF, diversos ensaios de fitotoxicidade foram conduzidos em sistemas como folhas de tabaco,⁴⁹ tomateiro,⁵⁰,⁵¹ cotilédones de algodão,⁵,⁵² folhas de soja⁵³ e ervilha.⁵⁴ Pesquisas sobre a indução de murcha, totalizando seis experimentos em diferentes espécies de plantas, demonstraram que, mesmo em baixas concentrações, o ácido fusárico (AF) pode desencadear esse sintoma.⁶⁰,⁶¹ Adicionalmente, o AF inibiu a germinação de sementes,⁴⁷,⁵⁹ suprimiu a fotossíntese foliar⁵¹ e exibiu atividade contra adultos do mosquito Aedes aegypti.⁵⁸

Estudos mais recentes, a partir de 2017, revelaram atividades imunotóxicas em células mononucleares do sangue periférico humano (PBMCs) e na linhagem Thp-1,⁵⁵ a diminuição da expressão de proteínas específicas¹⁰,⁵⁶ e, pela primeira vez, a inibição de 58% da atividade da papaína (uma enzima proteolítica) na concentração de 200 µM.⁵⁷

Dada a ampla gama de atividades biológicas, a obtenção de derivados do AF é uma abordagem promissora. No entanto, como ilustrado na Tabela 2, os derivados geralmente são submetidos a um número limitado de ensaios. Assim, esta revisão visa servir de guia para incentivar a expansão dos testes biológicos com esses compostos, como ensaios enzimáticos para identificar inibidores mais potentes. O potencial de aplicação é significativo; por exemplo, derivados do AF com atividade antimicrobiana eficaz, mas com toxicidade reduzida a animais, poderiam ser utilizados pela indústria de alimentos como conservantes ou agentes de limpeza para equipamentos.⁷⁰,⁷¹

Derivados naturais

A análise dos derivados naturais do AF (Tabela 2) indica que todos são produzidos por fungos. Os compostos ácido 9-hidroxifusárico (12),¹ ácido 9,10-desidrofusárico (13),¹ ácido 10-hidroxi-11-clorofusárico (15),⁶⁴ fusaticatos A-K (19-29)¹⁷,⁶⁴ e ácido 2-(4-butilpicolinamida) acético (35)⁴⁰ foram isolados de fungos do gênero Fusarium, sendo a maioria avaliada quanto à atividade fitotóxica em folhas de algodão, com efeitos observados a partir de 2,0 mM. Os compostos atransfusarina (16) e caripirina (17) foram obtidos de Alternaria atrans e Magnaporthe oryzae, respectivamente.⁴⁴,⁴⁷

Um derivado de ácido fusárico com simetria, denominado fusariacina L (88), foi isolado do actinomiceto Streptomyces angustmyceticus cultivado em meio de arroz.⁶⁷ O cultivo do fungo endofítico Fusarium proliferatum, isolado de manguezal, permitiu o isolamento de um derivado de AF com uma carbonila na cadeia n-butil, a fusarinonsauro (89), e de um complexo de AF com cobre (90).⁶⁸ O AF demonstrou ser um composto cuja estrutura permite a complexação com diferentes metais.

Em outro estudo,⁶⁵ o fungo fitopatogênico F. guttiforme, invasor de abacaxi, foi cultivado sob diferentes condições. Quando em co-cultivo com Colletotrichum horii em meio de caldo de batata, foram obtidos dois complexos de magnésio: o complexo de ácido fusárico com magnésio (31) e o complexo de ácido 9,10-desidrofusárico com magnésio (32), ambos descritos pela primeira vez. Estes complexos apresentaram atividade biológica superior à do AF não complexado. Adicionalmente, em outras condições de cultivo (meio International Streptomyces Project-2 (ISP2)), foi isolado do mesmo fungo um complexo de um trímero de AF com ferro (34).⁶²

Nos mesmos trabalhos, também foram relatados derivados de AF hidroxilados na cadeia lateral, bem como compostos em que o grupo carboxílico foi reduzido a álcool. Dessa forma, foram obtidos e descritos, pela primeira vez, os novos compostos 7-hidroxifusarinol (95) e 9,10-desidrofusarinol (96), além dos derivados acetato de fusarinila (97) e fusarinol (30). Verificou-se que esses compostos resultavam de uma biotransformação realizada pelo fungo C. horii, que convertia o AF produzido por F. guttiforme em derivados hidroxilados ou com o anel do núcleo piridínico reduzido a álcool, uma estratégia reportada para diminuir a toxicidade do meio e garantir sua sobrevivência.⁶⁵

Um estudo⁶⁹ com o fungo Samsoniella hepiali, cultivado em meio de arroz, permitiu o isolamento do AF e de seus três novos derivados: hepialiamida A (98), hepialiamida B (99) e hepialiamida C (100). Adicionalmente, foi realizada a análise de rede molecular (molecular networking) do extrato, que não apenas identificou o cluster desses novos compostos, mas também revelou a presença de diversos outros nodos, indicando um potencial químico ainda não explorado.

Estruturalmente, esses derivados microbianos apresentam duas tendências principais: estruturas análogas ao AF, com pequenas modificações, ou compostos com maior grau de hidroxilação. A presença de grupos hidroxila adicionais estão associados a uma redução na toxicidade, tópico a ser discutido novamente.

Dos 100 compostos relatados nesta revisão, 31 são de origem natural, sendo a grande maioria (30) proveniente de fungos. O contínuo interesse na exploração de microrganismos justifica-se pelo fato de os fungos serem uma das fontes mais promissoras de metabólitos bioativos, com reconhecida quimiodiversidade. Aproximadamente 42% das moléculas bioativas de origem microbiana são produzidas por fungos, e muitos desses compostos são amplamente utilizados como agentes antifúngicos, antibióticos e inibidores enzimáticos.⁷²

Derivados semissintéticos

O avanço das técnicas genômicas tem possibilitado a revelação de potenciais ocultos em fungos, uma vez que sequências genômicas identificam genes que codificam enzimas capazes de produzir metabólitos secundários, não facilmente acessíveis em condições laboratoriais convencionais. Estudos com modificadores epigenéticos, como inibidores de histona desacetilases, em fungos demonstraram a produção de compostos com maior diversidade química, antes não detectados em fontes naturais.⁷³,⁷⁴

Os compostos ácido 5-(but-9-enil)-6-oxo-1,6-diidropiridina-2-carboxílico (4) e ácido 5-butil-6-oxo-1,6-diidropiridina-2 carboxílico (5) foram obtidos a partir de F. oxysporum tratado com ácido suberoilanilida hidroxâmico. Esses compostos não apresentaram atividade antibacteriana, sugerindo que a oxidação do anel piridínico reduz a toxicidade intrínseca do ácido fusárico.⁴⁶

Considerando a correlação entre patogenicidade e produção de micotoxinas, investigou-se a capacidade de microrganismos em biotransformar o ácido fusárico em derivados menos tóxicos, visando seu emprego como agentes de biocontrole. Os compostos ácido 8-hidroxifusárico (11),⁶³ ácido 9,10-desidrofusárico (13),⁶³ ácido 10-hidroxifusárico (14)⁵ e fusarinol (30)⁵²,⁶³ foram isolados a partir de microrganismos resistentes ao AF, selecionados em meio de cultura contendo a toxina e, subsequentemente, submetidos a ensaios de biotransformação. Com exceção do composto 13, todos os derivados exibiram toxicidade reduzida e apresentaram grupamentos hidroxila em suas estruturas, indicando que essas biotransformações correspondem a um mecanismo de destoxificação utilizado por esses microrganismos para converter a toxina em compostos menos nocivos.

Derivados sintéticos

Diante do amplo espectro de atividades biológicas por eles demonstrado, a síntese de derivados e análogos do ácido fusárico - estratégia amplamente reconhecida para obter compostos com novas atividades ou potencializar as já conhecidas - constitui uma abordagem promissora para a geração de novos agentes bioativos. Foram relatados 66 compostos sintéticos, que, devido ao seu número, não serão detalhados individualmente.

De modo geral, as sínteses empregaram principalmente a reação de acoplamento de Suzuki, a síntese de éteres via Williamson e reações de saponificação. Dada a fitotoxicidade do ácido fusárico, espera-se que seus derivados sejam explorados como bioherbicidas, por exemplo, no controle de plantas daninhas, como a erva-bruxa.⁷,³³,³⁹ Essa perspectiva justifica a realização de ensaios de fitotoxicidade desses compostos em cotilédones de algodão. Outra aplicação promissora reside no seu potencial antimicrobiano. A busca por novos agentes contra bactérias comumente infecciosas em humanos é constante na farmacologia, visando contornar o crescente problema da resistência bacteriana aos antibióticos atualmente em uso. Outra síntese permitiu isolar os compostos ácido 5-(4-butilfenil)picolínico (8) e ácido 5-(4-(tert-butil)fenil)picolínico (87), que apresentaram atividades antibacterianas promissoras. Dentre eles, o composto 87 demonstrou atividade superior contra Enterococcus faecium, exibindo um CIM de 8 µg mL^-1.⁶⁶

Além dos complexos metálicos de ácido fusárico (AF) de origem natural descritos anteriormente - com cobre, ferro e magnésio - também foram produzidos complexos sintéticos. Estes foram obtidos de maneira simplificada, pela adição de um sal metálico a uma solução aquosa de AF. Por meio desta metodologia, isolaram-se complexos com zinco (91), cobre (90), ferro (34), chumbo, cádmio (93) e manganês (94), que exibiram diversas atividades contra linhagens de Mycobacterium. Estes resultados demonstram que a complexação com metais é uma abordagem promissora para conferir atividade biológica a este composto, como também observado para os complexos naturais. Ademais, os dados reforçam a notável facilidade do AF em formar complexos com uma variedade de íons metálicos.⁴⁸

Um estudo relatou 38 compostos com diferentes substituintes que apresentaram atividade contra seis fungos fitopatogênicos, incluindo M. oryzae, considerado um dos maiores ameaçadores à cultura do arroz.⁴²,⁷⁵

CONCLUSÕES

Esta revisão compilou informações sobre o ácido fusárico e seus derivados, publicadas entre 2000 e novembro de 2025. A pesquisa bibliográfica identificou um total de 11 atividades biológicas distintas, documentadas em 69 ensaios que envolveram o ácido fusárico. Foi possível constatar sua relevância como substância antimicrobiana, com atividade contra 39 espécies de microrganismos, bem como seus efeitos em plantas, que causam murcha e manifestam fitotoxicidade.

Um total de 100 derivados do ácido fusárico foi reportado no período, que foram categorizados em naturais, semissintéticos e sintéticos. O trabalho evidenciou a importância do ácido fusárico como produto natural, contribuindo para a compreensão desta micotoxina e dos problemas associados aos fungos Fusarium, que afetam diversas culturas em todo o mundo. Seus derivados apresentam potencial utilitário para o desenvolvimento de novas aplicações biológicas, muitas das quais ainda estão insuficientemente exploradas. Estes foram discutidos sob a ótica das três categorias: os de origem natural, majoritariamente testados para atividade fitotóxica; os semissintéticos, obtidos por indução ou biotransformação; e os sintéticos, produzidos principalmente por meio de reações como o acoplamento de Suzuki, a síntese de éter de Williamson e a saponificação.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à FAPESP (P. C. V. processo No. 2013/07600-3), ao CNPq e à CAPES (finance code 001). Durante este estudo, V. S. M. recebeu bolsa da CAPES (No. 88887.658415/2021-00).

DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS

Todos os dados gerados ou analisados durante este estudo estão incluídos neste artigo publicado.

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Editado por

• Editor Associado responsável pelo artigo:
  Cristiano Raminelli

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Mar 2026
• Data do Fascículo
  2026

Histórico

• Recebido
  13 Nov 2025
• Aceito
  07 Fev 2026
• Publicado
  04 Mar 2026