Quelante de fosfato na diálise: um estudo transversal sobre adesão dos pacientes e sobrecarga de comprimidosResumo
Introdução: Quelantes de fosfato (P) estão entre os medicamentos mais comumente prescritos para controlar níveis de P em pacientes com DRC em diálise. Ainda há escassez de dados sobre adesão aos quelantes de P, sem comparações entre modalidades dialíticas.
Métodos: Acessamos fatores associados à adesão ao quelante de P entre pacientes em diálise em um hospital universitário. A adesão foi calculada como a razão entre número de comprimidos tomados por dia, conforme relatado, e número de comprimidos prescritos. Pacientes foram considerados não aderentes se a adesão fosse ao menos 20% menor ou 30% maior do que o prescrito.
Resultados: Os pacientes (N = 137) eram jovens, predominantemente mulheres, em diálise por um período mediano de 53 meses. Sevelamer e carbonato de cálcio foram prescritos como quelantes de P para 70,8% e 10,2% dos pacientes, respectivamente, sem diferença entre modalidades dialíticas (p = 0,839). P correlacionou-se com número de comprimidos prescritos (r = 0,368; p = 0,001) e número de comprimidos tomados por dia (r = 0,275; p = 0,001). Encontramos hiperfosfatemia em 52 pacientes (36,4%). A adesão ao carbonato de Ca e sevelamer foi de 100% e 68,4%, respectivamente. Pacientes não aderentes eram mulheres, mais jovens, com albumina e ureia séricas mais elevadas e menor cálcio sérico. A regressão logística mostrou que sexo feminino (HR 3,30; IC 95%: 1,39–7,84; p = 0,007) e hemodiálise vs. diálise peritoneal (HR 4,55; IC 95%: 1,26–16,39; p = 0,021) permaneceram independentemente associados ao comportamento de não adesão.
Conclusão: O presente estudo sugere que estratégias para aumentar a adesão devem ser implementadas. A relação entre adesão ao quelante de fosfato e melhores desfechos merece investigação mais aprofundada.
Keywords:
Phosphate Binder; P Binder; Chronic Kidney Disease; Dialysis; Hyperphosphatemia; Sevelamer; Calcium Carbonate
Abstract
Introduction: Phosphate (P) binders are among the most common medications prescribed to control P levels in patients with chronic kidney disease on dialysis. There is still a paucity of data on adherence to P binders with no comparison between dialysis modalities.
Methods: We accessed factors associated with P binder adherence among patients on dialysis in an academic hospital. Adherence was calculated as the ratio between the number of pills taken per day as reported and the prescribed number of pills. Patients were considered non-adherent if adherence was at least 20% less or 30% more than prescribed.
Results: Patients (N = 137) were young, mostly women, and on dialysis for a median time of 53 months. Sevelamer and calcium carbonate were prescribed as P binders to 70.8% and 10.2% of patients, respectively, with no difference across dialysis modalities (p = 0.839). P correlated with the number of pills prescribed (r = 0.368, p = 0.001) and the number of pills taken per day (r = 0.275, p = 0.001). Hyperphosphatemia was found in 52 patients (36.4%). Adherence to Ca carbonate and sevelamer was 100% and 68.4%, respectively. Non-adherent patients were women, younger, with higher serum albumin and urea, and lower serum calcium. Logistic regression showed that female sex (HR 3.30, 95% CI: 1.39–7.84, p = 0.007) and hemodialysis vs. peritoneal dialysis (HR 4.55, 95%, CI: 1.26–16.39, p = 0.021) remained independently associated with a non-adherence behavior.
Conclusions: The current study suggests that strategies to increase adherence should be implemented. Whether phosphate binder adherence is associated with better outcomes deserves further investigation.
Keywords:
Phosphate Binder; P Binder; Chronic Kidney Disease; Dialysis; Hyperphosphatemia; Sevelamer; Calcium Carbonate
Introdução
Pacientes com doença renal crônica em diálise de manutenção (DRC5D) apresentam alto risco de hiperfosfatemia, uma complicação que requer aconselhamento dietético, diálise intensiva e o uso de quelantes de fosfato (P), os quais estão entre os medicamentos mais comumente prescritos para tais pacientes. De fato, o tratamento da hiperfosfatemia é oneroso e metade dos medicamentos prescritos por dia são, geralmente, quelantes de P1. As diretrizes clínicas recomendam a redução dos níveis de P para valores dentro da faixa normal e a restrição de quelantes de P à base de cálcio2. No entanto, estudos em andamento estão desafiando esse conceito clássico3.
Estudos sobre adesão medicamentosa na população em geral mostraram que 50% dos pacientes não tomam seus medicamentos conforme prescrito4,5,6. De acordo com o Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study, somente 45% dos pacientes em diálise relataram ter tomado todos os quelantes de P prescritos no mês anterior7. Haynes afirmou que “o aumento da eficácia das intervenções de adesão pode ter um impacto muito maior na saúde da população do que qualquer melhoria em um tratamento médico específico”4. Como níveis mais elevados de P sérico têm sido associados a um maior risco cardiovascular e mortalidade8, a adesão ao quelante de P é uma questão importante. Esse conceito foi reforçado pela observação de uma relação inversa entre a sobrecarga de comprimidos de quelante de P e o controle do P sérico89,10.
Embora a adesão a medicamentos em geral esteja bem documentada na literatura, ainda há uma escassez de dados sobre a adesão aos quelantes de P. Além disso, não há comparação entre as modalidades de diálise sobre esse assunto. Portanto, este estudo teve como objetivo avaliar os fatores associados à adesão ao quelante de P entre pacientes em diversas modalidades de diálise (diálise peritoneal, hemodiálise convencional e hemodiálise curta diária) em um único hospital universitário no Brasil.
Métodos
Este foi um estudo transversal que incluiu pacientes adultos (idade ≥ 18 anos) em diálise de manutenção no Hospital das Clínicas HCFMUSP, Universidade de São Paulo, Brasil. Foram convidados a participar os pacientes em hemodiálise (HD) três vezes por semana, HD curta diária ou diálise peritoneal (DP). Todos os pacientes em diálise no primeiro dia de julho de 2021 receberam o convite para participar.
Os dados clínicos, laboratoriais e demográficos foram coletados dos prontuários e incluíram idade, sexo, raça, presença de diabetes, etiologia da doença renal e modalidade de diálise. As variáveis bioquímicas de interesse foram albumina sérica (RR 3,4–4,8 g/dL), cálcio total (RR 8,4–10,2 mg/dL), fosfatase alcalina (intervalo de referência, RR 35–104 UI/L para mulheres e 40–129 UI/L para homens), fosfato (RR 2,7–4,5 mg/dL), paratormônio (PTH) (imunoensaio por quimioluminescência, RR 15–65 pg/mL) e 25(OH)-vitamina D (imunoensaio químico, RR 15–65 pg/mL). O hiperparatireoidismo foi definido como PTH > 300 pg/mL, a hipovitaminose D como níveis < 30 ng/dL e a hiperfosfatemia como níveis > 5,5 mg/dL. Foram avaliados os resultados laboratoriais mensais de rotina. Todas as análises foram realizadas pelo mesmo laboratório.
O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Local do HCFMUSP (#45163715.4.0000.0068).
Adesão
A adesão autorrelatada foi determinada por meio da seguinte pergunta feita a cada paciente: “As pessoas não tomam seus medicamentos por diversos motivos. Quantos comprimidos você costuma tomar por dia?” Não especificamos um período de tempo para a resposta. As respostas a essa pergunta foram utilizadas para calcular a adesão autorrelatada por meio da equação: número relatado de comprimidos tomados por dia / número prescrito de comprimidos conforme a bula × 100. Se um determinado paciente informou que geralmente toma 4 comprimidos por dia para um medicamento prescrito como 2 comprimidos por dia, a adesão autorrelatada foi calculada como 200%. Os pacientes foram considerados não aderentes se a adesão autorrelatada fosse pelo menos 20% menor ou 30% maior do que a prescrita.
Análise Estatística
Os dados contínuos são apresentados como média ± desvio padrão ou mediana (percentis 25 e 75), conforme apropriado. As variáveis categóricas são apresentadas como frequência. As comparações entre pacientes aderentes e não aderentes foram realizadas utilizando o teste t de Student ou os testes U de Mann-Whitney para variáveis com distribuição normal e não normal, respectivamente. A análise de regressão logística foi realizada para testar os fatores independentes associados à não adesão. As variáveis independentes, selecionadas a partir da análise univariada (p < 0,05), foram introduzidas uma de cada vez no modelo e incluíram idade, cálcio, modalidade de diálise (HD vs. PD), albumina e ureia. Como a ureia e a albumina apresentaram colinearidade, não foram incluídas no mesmo modelo. Consideramos significativos os valores de p < 0,05. Todas as análises foram realizadas utilizando o SPSS versão 26 (SPSS Inc. Chicago, IL).
Resultados
A adesão pôde ser avaliada em 137 dos 144 pacientes triados (95,1%). Nenhum paciente se recusou a participar, 2 pacientes foram transferidos para outra unidade de diálise antes da avaliação e 5 pacientes não foram incluídos devido à falta de compreensão (2 com comprometimento mental e 3 cuja medicação era administrada por uma terceira pessoa que não pôde ser contatada durante o estudo). Conforme mostrado na Tabela 1, os pacientes eram relativamente jovens, majoritariamente mulheres caucasianas, em diálise por um período mediano de 53 meses, com baixa prevalência de diabetes. A maioria dos pacientes estava em hemodiálise de manutenção.
Embora a mediana do fosfato estivesse dentro da faixa normal (Figura 1), a hiperfosfatemia foi encontrada em 51 pacientes (37,2%). A distribuição por sexo, a presença de diabetes e a modalidade de diálise foram semelhantes entre os pacientes com e sem hiperfosfatemia (p > 0,05 para todas as comparações). A prescrição de sevelamer não diferiu entre os pacientes com e sem hiperfosfatemia (80,8% vs. 67,0%; p = 0,078). Os níveis de fosfato se correlacionaram diretamente com a creatinina sérica (r = 0,471; p = 0,0001), PTH (r = 0,276; p = 0,001) e inversamente com a idade (r = −0,250; p = 0,003).
O cloridrato de sevelamer e o carbonato de cálcio (Ca) foram prescritos como quelantes de P para 70,8% e 10,2% dos pacientes, respectivamente. Outros 10,2% dos pacientes receberam prescrição de carbonato de cálcio para tratar a hipocalcemia após a paratireoidectomia. Esses pacientes não foram incluídos na análise. Não houve diferença na prescrição de quelante de P entre as modalidades de diálise (75,8%, 83,3% e 75,7% dos pacientes em hemodiálise convencional, hemodiálise curta diária e diálise peritoneal, respectivamente; p = 0,839). O mesmo foi observado ao analisar o uso de sevelamer (p = 0,818) ou carbonato de cálcio isolado (p = 0,211).
Todos os pacientes em uso de carbonato de Ca estavam tomando pelo menos 80% dos comprimidos prescritos. Em relação ao sevelamer, a medicação não havia sido tomada conforme prescrito pela maioria dos pacientes (68,4%). A concordância entre a dose prescrita e a dose tomada foi observada em 41,6% dos pacientes, enquanto 46,0% e 12,4% tomaram uma dose menor ou maior do que a prescrita, respectivamente. As diferenças entre o número de comprimidos prescritos e tomados são apresentadas na Tabela 2.
A Figura 2A mostra a diferença entre a dose prescrita e a dose “tomada” A dose mediana prescrita de sevelamer por dia foi de 4,5 (2, 9) comprimidos, enquanto a dose real tomada foi de 3,0 (0, 6) comprimidos por dia. A dose incorreta variou desde tomar 9 comprimidos a menos até tomar 9 comprimidos a mais do que o prescrito. A Figura 2B mostra uma correlação entre a dose prescrita e a diferença entre a dose prescrita e a dose “tomada”. O P se correlacionou com o número de comprimidos prescritos (r = 0,368; p = 0,001) e o número de comprimidos tomados por dia (r = 0,275; p = 0,001). A correlação negativa mostrou que quanto maior a dose prescrita, menor a chance de adesão à medicação.
(A) Diferença entre o número de comprimidos de quelante de fosfato prescritos e tomados por dia. As barras representam os valores medianos e as linhas representam o intervalo de confiança de 95%. (B) Correlação entre o número de comprimidos de quelante de fosfato prescritos e a diferença entre o número de comprimidos tomados e o prescrito.
Trinta e três pacientes foram considerados não aderentes ao sevelamer (24,1%). Esses pacientes eram predominantemente mulheres, mais jovens, com níveis séricos mais elevados de albumina e ureia e níveis séricos mais baixos de cálcio (Tabela 1). Além disso, os pacientes não aderentes apresentaram maior probabilidade de estar em hemodiálise convencional ou hemodiálise curta diária do que em DP. A hiperfosfatemia foi encontrada em 35,0% dos pacientes não aderentes e em 45,5% dos pacientes aderentes (p = 0,278). A regressão logística revelou que o sexo feminino (HR 3,30; IC 95%: 1,39–7,84; p = 0,007) e a hemodiálise (vs. DP) (HR 4,55; IC 95%: 1,26–16,39; p = 0,021) permaneceram independentemente associados à não adesão em um modelo ajustado para idade, cálcio e albumina sérica. Resultados semelhantes foram obtidos ao modelar a ureia em vez da albumina como a variável independente.
Discussão
Nossos achados mostram que o sevelamer não foi tomado corretamente pela maioria dos pacientes e a adesão foi significativamente menor quando um número maior de comprimidos foi prescrito. Sexo feminino, idade mais jovem, níveis aumentados de albumina e ureia e taxas reduzidas de cálcio total sérico foram associados à não adesão. Uma comparação entre as modalidades de diálise mostra que os pacientes em hemodiálise apresentaram uma taxa de não adesão mais elevada.
Não existe uma medida padrão-ouro para avaliar a adesão, e há evidências conflitantes sobre qual medida fornece a melhor estimativa do comportamento de consumo de medicamentos de um paciente. De acordo com uma revisão sistemática, a maioria dos estudos utilizou os níveis séricos de fósforo como o método de escolha para estimar a adesão aos quelantes de P11. Para estimar a adesão à medicação, existem medidas objetivas, como a contagem de comprimidos (monitoramento eletrônico, contagens de comprimidos), avaliação subjetiva, que é autorrelatada por pacientes ou profissionais de saúde, e níveis de P pré-diálise. Os níveis de P dependem de diversos fatores, como a ingestão de alimentos ultraprocessados, a remodelação óssea e a capacidade individual de absorção de P, entre outros. Além disso, aqueles que geralmente não aderem à dieta também não aderem à medicação. A definição de não adesão é altamente variável entre os estudos, o que contribui para a falta de consistência quanto à adesão ao quelante de fosfato. Por esses motivos, a taxa de prevalência geral de não adesão à medicação varia de 12,5 a 98,6%12.
Para a maioria dos pacientes em diálise de manutenção, as diretrizes atuais recomendam que um balanço positivo de cálcio seja evitado. Os quelantes à base de cálcio, quando prescritos em doses elevadas, geralmente estão associados a hipercalcemia, doença óssea adinâmica e calcificação vascular. Uma meta-análise recente demonstrou um benefício do sevelamer em relação aos sais de cálcio em termos de mortalidade13. No que diz respeito à adesão, até onde sabemos, nenhum estudo comparou quelantes à base de cálcio com aqueles que não são à base de cálcio. A partir desses resultados, alguns pesquisadores estão atualmente questionando o conceito de que o controle dos níveis séricos de P pode levar a um melhor desfecho. Os estudos em andamento PHOSPHATE14 e HILO3 estão comparando prospectivamente o controle rigoroso dos níveis séricos de P com uma abordagem mais liberal, em que os quelantes de P serão prescritos somente quando o P sérico estiver acima de 7 mg/dL. No entanto, embora o conceito e as diretrizes atuais ainda sejam válidos, devemos buscar a melhor estratégia para alcançar a meta de P recomendada.
Em concordância com nosso estudo, uma revisão sistemática publicada em 2008 relatou uma taxa média de não adesão de 51%15 e uma associação entre maior carga de comprimidos prescrita e menor adesão. Um estudo derivado do DOPPS7 usou a pergunta “Durante o último mês, com que frequência você deixou de tomar seus quelantes de fosfato?” e a comparou com o número de comprimidos prescritos. Os dados mostram uma tendência de melhor adesão entre os pacientes instruídos a tomar de 1 a 2 comprimidos/dia em comparação com aqueles que receberam uma prescrição de mais de 3 comprimidos/dia. Utilizando métodos diferentes para estimar a adesão, esses estudos e o nosso chegaram à mesma conclusão.
Constatamos que os pacientes não aderentes eram, provavelmente, mais jovens e do sexo feminino. Em conformidade com nossos dados, a idade jovem é um dos fatores mais frequentemente relatados na literatura como associado à não adesão. Por outro lado, o sexo feminino não é frequentemente descrito como um fator de risco para a não adesão11 embora um estudo anterior tenha demonstrado semelhança com nossos dados12. A associação entre níveis séricos elevados de albumina e ureia com a não adesão pode refletir um estado nutricional, embora isso seja especulativo.
Este estudo apresentou algumas limitações que devem ser consideradas ao interpretar os resultados. Em primeiro lugar, por se tratar de um estudo observacional transversal, não foi possível identificar vieses por fatores de confusão não mensurados e a causalidade não pode ser determinada. Segundo, não dispomos de dados sobre alfabetização e status econômico associados à adesão medicamentosa. Em terceiro lugar, a adesão foi avaliada por meio de um questionário de autorrelato, que pode não ser preciso. Quarto, não examinamos desfechos clínicos. No entanto, este estudo agregou ao conjunto de dados da literatura especificamente sobre quelantes de fosfato. O uso de um único centro reduziu o viés devido a diferentes protocolos de tratamento com fosfato e aconselhamento nutricional. Por fim, uma vez que o sistema de saúde governamental no Brasil (Sistema Único de Saúde - SUS) fornece quelantes de fosfato para a maioria dos pacientes em diálise, o presente estudo sugere que estratégias para aumentar a adesão devem ser implementadas para se obter um melhor controle de fosfato e maior adesão. São necessários estudos longitudinais para validar nossos resultados e estabelecer uma associação entre a adesão ao quelante de fosfato e os desfechos clínicos.
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