Glomerulopatia colapsante associada a parvovírus B19 e lúpus eritematoso sistêmico em paciente com variante APOL1 de alto risco para nefropatiaResumo
A glomerulopatia colapsante (GC) apresenta um curso grave, tipicamente associado a infecções virais, especialmente HIV e parvovírus B19, lúpus eritematoso sistêmico (LES), entre outras etiologias. Uma mulher de 35 anos, com uso recente de um inibidor de JAK devido à artrite reumatoide, apresentou histórico de duas semanas de febre, adenopatia cervical e eritema facial. Após a admissão, observou-se anemia, hipoalbuminemia, proteinúria e injúria renal aguda grave. Foi diagnosticado LES e o DNA do parvovírus B19 foi detectado em amostras de soro. A biópsia renal revelou GC sem quaisquer características típicas de nefrite lúpica. A paciente foi tratada com prednisona e apresentou melhora acentuada da anemia e da função renal após algumas semanas. Neste caso, a paciente com LES apresentou GC possivelmente causada por infecção por parvovírus B19 associada ao genótipo homozigoto G1 da apolipoproteína 1 (APOL1), que tem sido descrito como um fator de risco determinante para essa glomerulopatia. Não está claro se o LES teve uma relação causal com a doença glomerular ou se foi uma causa concomitante. O tratamento pode ser desafiador nesse contexto, uma vez que nenhum medicamento antiviral é eficaz e a imunossupressão não apresenta benefícios perceptíveis, embora o uso de esteroides tenha sido eficaz no tratamento das manifestações renais nesse caso.
Descritores:
Glomerulopatia Colapsante; Parvovírus B19; Lúpus Eritematoso Sistêmico; APOL1; Nefropatia
Abstract
Collapsing glomerulopathy (CG) has a severe course typically associated with viral infections, especially HIV and parvovirus B19, systemic lupus erythematosus (SLE), among other etiologies. A 35-year-old woman with recent use of a JAK inhibitor due to rheumatoid arthritis presented with a 2-week history of fever, cervical adenopathy, and facial erythema. After admission, anemia, hypoalbuminemia, proteinuria, and severe acute kidney injury were noted. SLE was diagnosed and parvovirus B19 DNA was detected in serum samples. Kidney biopsy showed CG without any typical features of lupus nephritis. The patient was treated with prednisone and presented marked improvement of anemia and kidney function after a few weeks. In this case, the patient with SLE presented CG possibly caused by parvovirus B19 infection associated with homozygous apolipoprotein 1 (APOL1) G1 genotype, which has been described as a determinant risk factor for this glomerulopathy. It is not clear whether SLE had a causal relationship with glomerular disease or was a concurrent cause. Treatment can be challenging in such a context, as no antiviral drug is efficient and immunosuppression has no discernable benefit, although steroid use was efficient in treating renal manifestations in this case.
Keywords:
Collapsing Glomerulopathy; Parvovirus B19; Systemic Lupus Erythematosus; APOL1; Nephropathy
Introdução
A glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) é a glomerulopatia primária mais comum no Brasil e está dividida em cinco subtipos (Tip Lesion, Colapsante, Perihilar, Celular e Sem Outra Especificação) de acordo com a classificação de Columbia1,2. A glomerulopatia colapsante (GC) é a variante mais grave, caracterizada por síndrome nefrótica resistente à imunossupressão e progressão para doença renal em estágio terminal (DRET) no período de meses a alguns anos3.
Os achados glomerulares da GC incluem colapso de alças capilares, hiperplasia de podócitos e microcistos tubulares, que foram descritos principalmente como um espectro da GESF, mas também recentemente em outras glomerulopatias, como a nefropatia por IgA4. O mecanismo da doença não é totalmente compreendido, mas a suscetibilidade genética e um segundo fator ambiental são complementares. Uma forte associação entre colapso e variantes de risco homozigóticas do gene APOL1 (G1 e G2) foi amplamente demonstrada em pacientes com HIV e parvovírus B19, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e alguns medicamentos, como pamidronato e interferon5,6,7.
A classificação atual da nefrite lúpica não inclui podocitopatias, porém foram descritos casos associados à GC e à doença de lesão mínima (DLM), e uma provável relação causal foi aceita. A presença de depósitos de imunocomplexos mesangiais e a proliferação endocapilar reforçam essa teoria, já que representam padrões morfológicos compatíveis com a exacerbação do lúpus7,8. No entanto, pacientes com lúpus também estão suscetíveis a outras possíveis etiologias, especialmente infecções virais, visto que geralmente fazem uso de imunossupressores.
Neste artigo, apresentamos um caso de GC em uma paciente com LES e variante APOL1 homozigótica de alto risco para nefropatia, com o diagnóstico de infecção aguda por parvovírus.
Relato de Caso
Uma mulher negra de 35 anos deu entrada em nosso hospital com queixa de febre há duas semanas, sudorese noturna, eritema facial e úlceras orais dolorosas. Ela negou sintomas articulares ou respiratórios. O exame físico revelou sinais vitais normais, palidez, adenopatia cervical sensível e ausência de hepatoesplenomegalia.
Dezoito meses antes, ela havia sido diagnosticada com artrite reumatoide por outro serviço médico, ao apresentar poliartrite assimétrica das mãos, tornozelos e joelhos associada à rigidez matinal de uma hora. Iniciou-se o uso de prednisona e metotrexato, porém este último foi interrompido alguns meses depois devido a náuseas e vômitos, sendo então prescrito o tofacitinibe (inibidor de JAK). O tofacitinibe foi administrado por cerca de 6 meses e descontinuado 2 meses antes da hospitalização devido a questões financeiras. Em seguida, ela foi mantida com prednisona em baixa dose.
Os exames laboratoriais coletados na admissão revelaram creatinina sérica (Cr) de 3,74 mg/dL, ureia 108 mg/dL, hemoglobina (Hb) 10,9 g/dL, leucócitos 2.620/mm3, plaquetas 137.000/mm3, bilirrubina total 0,21 mg/dL, AST 191 U/L, ALT 110 U/L, ferritina 5.628 ng/mL, DHL 777 U/L, albumina 1,9 g/dL e níveis normais de complemento. A creatinina sérica basal não estava disponível. A urinálise revelou 222.000 leucócitos/mL, 110.000 hemácias/mL e 10,3 g/L de proteína. Exames adicionais realizados durante a investigação mostraram IgG e IgM negativos para toxoplasmose, HIV, HTLV, sífilis, hepatite B e C; padrão homogêneo no FAN > 1:1280, anti-dsDNA > 1:320 e anti-ENA e fator reumatoide negativos. A ultrassonografia revelou rins de tamanho normal com ecogenicidade difusa e aumentada. O painel típico de autoanticorpos com uma apresentação clínica compatível corroborou o diagnóstico de LES. Como se tratava de uma paciente que nunca havia tido uma exacerbação renal documentada e com sinais atípicos de atividade lúpica, como adenopatia, úlceras orais dolorosas e enzimas hepáticas elevadas, decidiu-se pela investigação de outras causas de linfonodomegalia aguda e glomerulopatia, ao mesmo tempo em que se iniciou um tratamento de 3 dias com 1 g de metilprednisolona intravenosa.
Nos dias seguintes, a paciente apresentou anemia progressiva (Hb 9,0 g/dL no segundo dia e 7,7 g/dL no sétimo dia) e insuficiência renal progressiva. A hemodiálise intermitente foi iniciada no sexto dia, e uma biópsia renal foi realizada. O exame mostrou 11 glomérulos, todos com podócitos degenerados e hipertróficos. Um glomérulo apresentou colapso segmentar das paredes capilares. O interstício renal mostrou túbulos dilatados preenchidos com cilindros hialinos, fibrose leve e atrofia tubular (Figura 1). A microscopia de imunofluorescência demonstrou depósitos segmentares e irregulares de IgM (++/4+) e C3 (traços). Na microscopia eletrônica, foram observados discretos depósitos mesangiais e depósitos subepiteliais esparsos associados à retração e tortuosidade da parede capilar (Figura 2).
Microscopia óptica (x 400) - coloração de Jones - mostrando glomérulo com paredes capilares segmentares colapsadas circundadas por podócitos hipertróficos/degenerativos, com grânulos hialinos ao lado de um túbulo dilatado preenchido por um cilindro.
Microscopia eletrônica de transmissão (x 8000) mostrando paredes capilares com retração e tortuosidade. Depósitos elétron-densos no mesângio (seta inferior) e alguns depósitos subepiteliais na parede capilar (seta superior).
A investigação complementar de agentes virais resultou em sorologia negativa para EBV, CMV IgG positivo e sorologia CMV IgM e reação em cadeia da polimerase (PCR) sérica para CMV negativos. No entanto, a sorologia de IgM e IgG, bem como a PCR sérica para parvovírus B19, foram positivas. Realizou-se o sequenciamento do gene APOL1, revelando um genótipo G1 homozigoto.
Foi iniciado o tratamento com prednisona 1 mg/kg (70 mg/dia), com melhora clínica e laboratorial nos dias seguintes. A última diálise foi realizada no oitavo dia após a admissão hospitalar, e a Cr apresentou redução desde então (4,2; 3,1 e 2,4 mg/dL, respectivamente nos dias 10, 13 e 15). A relação proteína/creatinina urinária (RPCU) em amostra isolada de urina no 9º dia foi de 2,31 g/g. Após a alta, em sua primeira consulta ambulatorial (18 dias após a internação), ela apresentou Cr de 1,09 mg/dL. Foi iniciada uma redução gradual da prednisona e, após 3 meses, a dose era de 30 mg/dia. Na sequência, os exames laboratoriais revelaram Cr 0,69 mg/dL, albumina 4,3 g/dL, hemoglobina 16,2 g/dL, RPCU 1,24 g/g e proteína urinária de 24 horas de 0,93 g.
Discussão
O presente caso é único porque apresentou duas possíveis etiologias que justificam os achados clínicos e histológicos, juntamente com um genótipo de alto risco do APOL1 para nefropatia. Anti-DsDNA, hipocomplementemia, úlceras orais e anemia são marcadores característicos da atividade do lúpus. No entanto, os três últimos também podem ser encontrados na infecção aguda por parvovírus B19. Adenopatia dolorosa e febre podem ser facilmente atribuídas a doenças virais, mas também são possíveis características de entidades autoimunes. Devido à injúria renal grave, indicou-se inicialmente uma alta dose de esteroides. Houve uma melhora notável no quadro clínico, mas a redução gradual da prednisona foi iniciada após um mês, considerando a positividade dos testes virais. O curso satisfatório da doença sugere a coexistência de mecanismos imunológicos juntamente com a injúria viral direta decorrente da infecção dos podócitos. Cabe ressaltar que Besse et al.7 relataram um caso de infecção por parvovírus B19 associada à GC e ao genótipo de alto risco do APOL1, em que o paciente foi tratado com imunoglobulina humana intravenosa (IGIV) e 2 semanas de 1 mg/kg de metilprednisolona, mas sem resposta clínica satisfatória6.
O parvovírus B19 é um vírus de DNA descoberto em 1975, que causa, especialmente na infância e em pacientes imunossuprimidos, diferentes apresentações clínicas, que vão desde a ausência de sintomas até a anemia aplástica. Desde o início deste século, muitos relatos de casos têm descrito doenças glomerulares relacionadas a esse vírus, com uma variedade de padrões histológicos (de proliferação endocapilar e mesangial a GC)7,9,10,11. O isolamento do DNA viral (por PCR e hibridização in situ) foi descrito em podócitos e células tubulares, especialmente em casos de GC. Isso sugere a lesão viral direta como um possível mecanismo de doença glomerular. Além disso, a deposição de complexos imunes é comumente observada e também pode desempenhar um papel, mas esse achado não é consistente na literatura científica11. O prognóstico é heterogêneo, visto que alguns autores descreveram progressão para DRET e outros relataram remissão espontânea. Não se tem conhecimento de nenhum antiviral que seja eficaz, e o uso anedótico de IGIV foi descrito em casos graves. Atualmente, a terapia de suporte é recomendada como a base do tratamento10,12.
Casos de GC induzidos por medicamentos têm sido documentados, principalmente relacionados ao interferon e ao pamidronato. Nossa paciente havia feito uso de tofacitinibe, que não foi associado a glomerulopatias. Entretanto, um risco maior de infecções virais após seu uso foi demonstrado em estudos clínicos, especialmente pelo vírus varicela-zoster13,14. O medicamento prejudica a sinalização do interferon ao inibir a via JAK, causando inibição da proliferação de linfócitos e, consequentemente, da resposta imune contra infecções virais14,15.
Além disso, Salvatore et al.16, em 2012, relataram uma coorte de 19 pacientes com LES e GC, sugerindo uma associação. A maioria deles apresentou sinais clínicos de atividade lúpica na biópsia, mas somente cerca de 50% tinham características histológicas clássicas, predominantemente o padrão proliferativo mesangial. Outros relatos de casos foram publicados anteriormente com achados semelhantes, incluindo a rápida progressão para DRET17,18,19. Os possíveis mecanismos de lesão dos podócitos envolvem células T e um processo mediado por anticorpos no contexto de uma população geneticamente suscetível8. A taxa de resposta aos esteroides em pacientes com LES e GC é altamente variável, mas Salvatore et al.16 mostraram que 6 de 13 pacientes não progrediram para DRET durante um período médio de acompanhamento de 2 anos. O número de lesões colapsantes e a proporção de glomeruloesclerose global e atrofia tubular foram correlacionados com a resposta. Nossa paciente apresentou poucas evidências de lesão por imunocomplexos à microscopia óptica, enquanto a microscopia eletrônica mostrou alguns depósitos mesangiais e subepiteliais elétron-densos, que podem ser atribuídos ao lúpus, mas não como um mecanismo de lesão grave de podócitos. Embora a nefrite lúpica proliferativa sempre exija tratamento de indução e manutenção, as podocitopatias lúpicas podem ser tratadas exatamente como a GESF primária, especialmente em casos nos quais outra etiologia reversível foi identificada.
As variantes G1 e G2 do APOL1 estão fortemente associadas ao risco de desenvolver GC, seja idiopática ou secundária à exposição a fatores desencadeantes, como infecções (HIV, HCV, parvovírus) ou autoimunidade. Os mecanismos para explicar como esses haplótipos tornam os podócitos suscetíveis a diferentes estressores têm sido investigados, com relatos sugerindo a hipótese de mutações de perda de função, o que explica por que a presença de duas variantes de alto risco é necessária para aumentar o risco de glomerulopatia20. Outra possível explicação é a teoria dos dois golpes, na qual a suscetibilidade genética combinada com o aumento da produção endógena de citocinas Th1 (especialmente interferon) em resposta a vírus ou autoimunidade pode estimular a produção de uma variante da proteína APOL1 tóxica para as células, levando a um aumento da lesão de podócitos5,6,7.
Este caso demonstra que pacientes com GC podem apresentar etiologias concomitantes para essa glomerulopatia e necessitam de uma investigação detalhada, mesmo quando já existe uma etiologia que possa justificar a apresentação glomerular, especialmente quando características atípicas estão presentes. Nossa paciente apresentou uma melhora significativa com a imunossupressão, em contraste com a maioria dos casos de GC, sugerindo que os esteroides podem ter um papel no tratamento mesmo quando uma etiologia viral está presente, considerando com cautela o quadro clínico de cada indivíduo.
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