Para Onde Vamos com os Produtos Naturais? Explorando o Verdadeiro Potencial de Novos Medicamentos Derivados de Plantas no Campo Cardiovascular

doi:10.36660/abc.20220430

Palavras-chave
Doenças Cardiovasculares/fisiopatologia; Antiarrítmicos; Fatores de Risco; Cardiotoxicidade; Plantas Medicinais; Técnicas de Patch-Clamp; Terpeno; Carvone

Keywords
Cardiovascular Diseases/physiopathology; Anti-Arrhythmics; Risk Factors; Cardiotoxicity; Medicinal Plants; Patch-Clamp Techniques; Terpenes; Carvone

Palavras-chave
Doenças Cardiovasculares/fisiopatologia; Antiarrítmicos; Fatores de Risco; Cardiotoxicidade; Plantas Medicinais; Técnicas de Patch-Clamp; Terpeno; Carvone

Keywords
Cardiovascular Diseases/physiopathology; Anti-Arrhythmics; Risk Factors; Cardiotoxicity; Medicinal Plants; Patch-Clamp Techniques; Terpenes; Carvone

As doenças cardiovasculares são uma das principais causas de morte em todo o mundo. Na população brasileira, estima-se que aproximadamente 41,6% das mulheres e 63,5% dos homens tenham risco médio a alto de desenvolver doenças cardiovasculares nos próximos 10 anos.¹ As arritmias cardíacas são manifestações comuns das doenças cardiovasculares e configuram importante causa de morbidade e mortalidade entre as cardiopatias. Após a classificação de Vaughan-Williams dos medicamentos antiarrítmicos com base em suas ações farmacológicas, várias novas terapias e drogas foram propostas, visando alcançar uma alta eficácia com o mínimo de efeitos adversos. No entanto, os tratamentos com drogas antiarrítmicas e outros agentes usados para tratar doenças cardiovasculares, como insuficiência cardíaca, são frequentemente propensos a respostas adversas pró-arrítmicas.²,³ Além disso, complicações cardíacas, como arritmias, também são observadas no tratamento de outras patologias, como o câncer, e também durante o uso de antidepressivos.⁴,⁵

Os medicamentos derivados de plantas são há muito tempo utilizados na medicina tradicional/alternativa para os mais diversos fins. Seus usos se correlacionam com vários fatores, incluindo tradição familiar, idade, sexo, educação, status socioeconômico e o fracasso das terapias convencionais.⁶ Entre os medicamentos à base de plantas, diferentes tipos de terpenos têm sido explorados como fragrâncias/repelentes, mas também de acordo com seu potencial médico no tratamento de doenças parasitárias, infecções bacterianas, cicatrização de feridas e como agentes antioxidantes e anti-inflamatórios.⁷ Além disso, as propriedades antiarrítmicas de alguns terpenos foram abordadas usando modelos in vitro e experimentais⁸,⁹ enquanto outros terpenos podem realmente ter atividade pró-arritmogênica.¹⁰

Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, as propriedades antiarrítmicas do monoterpeno (-)-Carvona foram exploradas in vitro e ex vivo usando diversas preparações que vão desde ensaios celulares até o órgão isolado.¹¹ A (-)-Carvona evocou um efeito inotrópico negativo nos átrios de forma dependente da concentração e reduziu a contratilidade de corações isolados após exposição aguda ao terpeno. O perfil do eletrocardiograma (ECG) de corações isolados expostos a essa droga foi marcado, com diminuição da frequência cardíaca, aumento do intervalo PR e QTc. Em preparações de cardiomiócitos isolados, a (-)-Carvona levou a uma diminuição da corrente de cálcio do tipo L, do transiente de cálcio intracelular e contração celular, o que se alinha bem com os achados no coração e nos átrios isolados. Além de seus achados, a (-)-Carvona reduziu a gravidade das arritmias em um modelo experimental de corações isolados expostos a um meio com alto teor de Ca2+. Os autores concluíram que a (-)-Carvona tem uma atividade antiarrítmica promissora ao diminuir a entrada de Ca2+ através dos canais de Ca2+ tipo L.

Apesar dos dados bem apresentados e experimentos devidamente realizados com conclusões bem fundamentadas, algumas questões devem ser analisadas em relação ao trabalho publicado. Em primeiro lugar, é importante destacar que, embora vários terpenos exibam ações cardiovasculares, incluindo propriedades antiarrítmicas, há muito pouca ou nenhuma evidência pré-clínica bem delineada de seu potencial para se traduzir na prática médica. Pode-se então argumentar se vale a pena estudar os terpenos para esse fim. Para adicionar mais dúvidas a este assunto, a maioria desses terpenos tem baixa potência farmacológica quando comparados a outros antiarrítmicos classe IV usados clinicamente como fenilalquilaminas,¹² como o Verapamil. Mesmo quando as propriedades farmacológicas dos terpenos ocorrem na ordem de micromolar (cerca de 0,3 mM para a corrente de Ca2+, de acordo com os achados dos autores para (-)-Carvona), muitos terpenos têm múltiplos alvos que podem levar a vários efeitos colaterais indesejáveis. Os autores sugerem que o Qtc prolongado pode ser devido à possíveis efeitos da Carvona em outros canais iônicos. De fato, outras evidências suportam a capacidade da (-)-Carvona em modular outros canais, como canais de potencial receptor transitório (TRP).¹³

Com todas essas questões levantadas, qual é o verdadeiro potencial da (-)-Carvona e outros terpenos para o campo cardiovascular? Do meu ponto de vista, agora é a hora de explorar exatamente essas características de múltiplos alvos e potência relativamente baixa de (-)-Carvona e outros novos medicamentos à base de plantas com o objetivo de otimizar condições cardiovasculares específicas. A (-)-Carvona demonstrou experimentalmente ter efeitos antiparasitários, anticonvulsivantes, antidiabéticos, anti-inflamatórios, anticancerígenos e imunomoduladores, entre outros.¹⁴ Recentemente, a (-)-Carvona também demonstrou atenuar a toxicidade da doxorrubicina enquanto potencializa seus efeitos antitumorais.¹⁵ Portanto, a triagem das propriedades biológicas dos terpenos tem um vasto potencial para criar novas e otimizadas terapias para doenças cardiovasculares, especialmente em combinação com drogas já estabelecidas.

Para abordar essas questões de forma mais abrangente, estudos futuros devem se concentrar no uso de (-)-Carvona e outros terpenos em modelos específicos de doenças cardiovasculares, explorando suas propriedades biológicas atualmente investigadas. Além disso, ainda faltam na literatura informações sobre a farmacocinética e farmacodinâmica de muitos desses compostos e sua toxicidade após exposição aguda e prolongada. Em geral, a (-)-Carvona e outros terpenos têm potencial para serem traduzidos para a prática clínica, seja como droga antiarrítmica ou devido a outras de suas muitas ações biológicas; no entanto, estudos futuros são necessários, abrangendo condições cardiovasculares mais específicas e comparando as terapias atualmente utilizadas com essas novas abordagens usando (-)-Carvona e outros medicamentos derivados de plantas.

Minieditorial referente ao artigo: A (-)-Carvona Modula a Sinalização de Cálcio Intracelular com Ação Antiarrítmica em Corações de Ratos

Referências

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Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
05 Ago 2022
Data do Fascículo
Ago 2022

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[1] ¹ Malta DC, Pinheiro PC, Teixeira RA, Machado IE, Santos FM Dos, Ribeiro ALP. Cardiovascular Risk Estimates in Ten Years in the Brazilian Population, a Population-Based Study. Arq Bras Cardiol. 2021;116(3):423–31. doi: 10.36660/abc.20190861
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[13] ¹³ Kang Q, Jiang CY, Fujita T, Kumamoto E. Spontaneous L-glutamate release enhancement in rat substantia gelatinosa neurons by (-)-carvone and (+)-carvone which activate different types of TRP channel. Biochem Biophys Res Commun. 2015;459(3):498–503. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.02.135.
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[15] ¹⁵ Abbas MM, Kandil Yİ, Abbas MA. R-(-)-carvone Attenuated Doxorubicin Induced Cardiotoxicity In Vivo and Potentiated Its Anticancer Toxicity In Vitro. Balkan Med J. 2020;37(2):98–103. doi: 10.4274/balkanmedj.galenos.2019.2019.7.117.
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