O Condicionamento Farmacológico pode ser Resgatado pela Dexmedetodina: Como um Sedativo pode Mitigar Lesões de I/R?Dexmedetomidina; Pharmacology; Mitofagia
Dexmedetomidine; Farmacologia; Mitophagy
Dexmedetomidina; Pharmacology; Mitofagia
Dexmedetomidine; Farmacologia; Mitophagy
O infarto agudo do miocárdio (IAM) é uma condição grave que afeta milhões de pessoas em todo o mundo.1 Durante o IAM, o suprimento sanguíneo ao músculo cardíaco é interrompido, reduzindo a disponibilidade de nutrientes e oxigênio. Restaurar o fluxo sanguíneo é essencial para salvar o músculo cardíaco; paradoxalmente, a reperfusão não é um mecanismo inteiramente benigno e induz lesões de reperfusão.2 Portanto, tratamentos para atenuar lesões de isquemia-reperfusão (I/R) são necessários. Até o momento, não existem tratamentos farmacológicos totalmente eficazes para aliviar lesões de I/R em pacientes com IAM. No entanto, o condicionamento farmacológico com Dexmedetomidina, medicamento utilizado principalmente como sedativo e analgésico, tem sido relatado como um agente cardioprotetor promissor contra lesões de I/R.
Devido aos seus efeitos sedativos e analgésicos, a Dexmedetomidina é um agonista seletivo do receptor alfa-2 adrenérgico (α2-AR) comumente utilizado em hospitais, especialmente em unidades de terapia intensiva e salas cirúrgicas. Embora sua associação com proteção cardíaca tenha sido sugerida em estudos anteriores,3 - 7 o trabalho de Chen et al.,8 tema deste minieditorial, aprofundou-se na compreensão do mecanismo subjacente de cardioproteção da Dexmedetomidina. Assim, além de demonstrar que o pré-condicionamento farmacológico com Dexmedetomidina melhora a função cardíaca e reduz a área de infarto do miocárdio após I/R, um dos achados mais significativos deste estudo foi a relação entre Dexmedetomidina e mitofagia.8
A mitofagia é um processo fundamental para a manutenção adequada da saúde celular, envolvendo a degradação de mitocôndrias danificadas9 e desempenhando um papel crítico na preservação da função cardíaca e na prevenção de lesões de I/R.10 , 11 Chen et al. demonstraram que a Dexmedetomidina melhora a manutenção do equilíbrio adequado da mitofagia, suprimindo a degradação excessiva das mitocôndrias funcionais.8 Isto resultou em mitocôndrias mais intactas pós-I/R, com manutenção do potencial de membrana mitocondrial e consequentemente redução da produção de espécies reativas de oxigênio. Esses achados são cruciais, uma vez que a manutenção estrutural e funcional das mitocôndrias é essencial para a sobrevivência e funcionamento celular.2 , 9 Além disso, se espera que a cardioproteção esteja intimamente envolvida com a homeostase mitocondrial pós-isquêmica.9 A Dexmedetomidina também reduziu a formação de autofagossomos, um marcador de mitofagia excessiva. Isto sugere que a Dexmedetomidina poderia modular significativamente a mitofagia, preservar as mitocôndrias funcionais e proteger os cardiomiócitos contra lesões de I/R.
A ativação dos receptores α2-AR parece crucial para os efeitos cardioprotetores da Dexmedetomidina. Quando a ioimbina, um bloqueador do receptor α2-AR, foi administrada com Dexmedetomidina, o efeito cardioprotetor foi revertido. Isto enfatiza a contribuição dos receptores α2-AR para a resposta cardioprotetora contra lesão de I/R. Outros estudos já demonstraram o envolvimento da ativação deste receptor.3 , 6 De facto, é relatado que a jusante da ativação deste receptor pode culminar na ativação de PI3K/AKT.3 AKT é conhecido por ser um regulador e indutor da mitofagia, mas ainda não se sabe como a mitofagia é regulada com precisão pela AKT para prevenir danos à célula. No entanto, o potencial da membrana mitocondrial parece desempenhar um papel na indução do refinamento da mitofagia. Quando o potencial de membrana mitocondrial é mais positivo, a proteína serina/treonina quinase (Pink1) acumula-se na membrana externa, normalmente danificada, através da formação de um grande complexo com a proteína TOM e sofre autofosforilação intermolecular, levando à sua ativação, resultando na ubiquitinação de proteínas da membrana mitocondrial externa e ativação da autofagia.12 Curiosamente, a AKT também pode regular a autofagia mitocondrial seletiva10 através de mecanismos que envolvem a manutenção do potencial de membrana mitocondrial13 e a regulação de Pink1;10 também pela ativação do mTOR, que regula a autofagia e o controle de qualidade mitocondrial.14
Em resumo, este estudo fornece evidências promissoras do potencial da Dexmedetomidina como tratamento contra lesão de I/R miocárdica. Ao suprimir a mitofagia excessiva e preservar a função mitocondrial, a Dexmedetomidina pode ser crucial na proteção do coração contra danos resultantes de I/R. No entanto, é essencial reconhecer que este estudo foi realizado num modelo animal, sendo necessárias mais pesquisas para confirmar estes resultados. Os próximos passos deverão evoluir para modelos pré-clínicos utilizando animais de grande porte, como porcos, e depois serem analisados em ensaios clínicos randomizados.
Referências
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