O PAPEL PROTETIVO DA MICROBIOTA INTESTINAL NO TRATAMENTO DO CÂNCER COLORRETAL: REVISÃO DE ESCOPORESUMO
Objetivo: mapear os fatores protetivos relacionados à microbiota intestinal (MI) de pacientes com câncer colorretal em tratamento quimioterápico endovenoso.
Método: revisão de escopo em conformidade com as recomendações do Instituto Joanna Briggs e relatada, conforme Checklist PRISMA-ScR, para responder à questão de pesquisa: quais os fatores protetivos para a microbiota intestinal de pacientes adultos com câncer colorretal em tratamento quimioterápico endovenoso? A coleta de dados foi realizada de janeiro a junho/2023 nas bases: WPRIM, LILACS, IBECS, BINACIS do Portal BVS, MEDLINE/PubMed, Embase e Scopus, Web of Science/Elsevier, Cochrane Library, CINAHL, Academic Search Premier, Food Science Source e Food Science and Technology Abstracts/Ebsco, Google Scholar e o Catálogo de Teses & Dissertações/CAPES, sem filtro temporal e de idioma. A seleção foi realizada por dois revisores, e as divergências apreciadas por um terceiro. A extração dos dados foi realizada por meio de instrumento elaborado pelos autores após teste piloto. O protocolo registrado no Open Science Framework: OSF.IO/Y2U6V.
Resultados: foram mapeados 3.025 documentos no período do estudo. As análises incluíram 30 artigos publicados entre 2007 e 2023. As pesquisas reiteram a correlação da disbiose com surgimento de tumores colorretais e a modulação da MI por intervenções com a redução de efeitos colaterais da quimioterapia e aumento da qualidade de vida.
Conclusão: o uso de probióticos, iogurtes e ômega 3, mostraram-se protetores, seguros e eficazes em alterar a composição da MI, reduzindo os efeitos colaterais da quimioterapia. Porém, são necessários mais estudos para determinar a relação da MI com a eficácia do tratamento.
DESCRITORES:
Câncer colorretal; Antineoplásico; Microbioma gastrointestinal; Disbiose
ABSTRACT
Objective: to map protective factors related to the intestinal microbiota (IM) of patients with colorectal cancer undergoing intravenous chemotherapy treatment.
Method: this is a scoping review in accordance with the JBI recommendations and reported, according to the PRISMA-ScR checklist, to answer the research question: what are the protective factors for the IM of adult patients with colorectal cancer undergoing intravenous chemotherapy treatment? Data collection was carried out from January to June 2023, in the WPRIM, LILACS, IBECS, BINACIS from the VHL Portal, MEDLINE/PubMed, Embase and Scopus, Web of Science/Elsevier, Cochrane Library, CINAHL, Academic Search Premier, Food Science Source and Food Science and Technology Abstracts/EBSCO, Google Scholar and the CAPES Theses & Dissertations Catalog databases, without time or language filter. Selection was carried out by two reviewers, and any disagreements were assessed by a third party. Data extraction was performed using an instrument developed by the authors after a pilot test. The protocol registered in the Open Science Framework: OSF.IO/Y2U6V.
Results: a total of 3,025 documents were mapped during the study period. The analyses included 30 articles published between 2007 and 2023. The research reiterates the correlation of dysbiosis with the emergence of colorectal tumors and IM modulation by interventions with the reduction of side effects of chemotherapy and increased quality of life.
Conclusion: the use of probiotics, yogurts and omega 3 have been shown to be protective, safe and effective in altering IM composition, reducing the side effects of chemotherapy. However, further studies are needed to determine the relationship between IM and treatment effectiveness.
DESCRITORS:
Colorectal Neoplasms; Antineoplastic Agents; Gastrointestinal Microbiome; Dysbiosis
RESUMEN
Objetivo: mapear los factores protectores relacionados con la microbiota intestinal (MI) de pacientes con cáncer colorrectal sometidos a tratamiento de quimioterapia intravenosa.
Método: esta es una revisión de alcance de acuerdo con las recomendaciones del JBI y se informa, según la lista de verificación PRISMA-ScR, para responder a la pregunta de investigación: ¿cuáles son los factores protectores para la microbiota intestinal de pacientes adultos con cáncer colorrectal sometidos a tratamiento de quimioterapia intravenosa? La recolección de datos se realizó de enero a junio de 2023 en las siguientes bases de datos: WPRIM, LILACS, IBECS, BINACIS del Portal de la BVS, MEDLINE/PubMed, Embase y Scopus, Web of Science/Elsevier, Cochrane Library, CINAHL, Academic Search Premier, Fuente de Ciencia de los Alimentos y Resúmenes de Ciencia y Tecnología de los Alimentos/EBSCO, Google Scholar y el Catálogo de Tesis y Disertaciones de la CAPES, sin filtros de tiempo ni de idioma. La selección fue realizada por dos revisores y las divergencias fueron evaluadas por un tercero. La extracción de datos se realizó mediante un instrumento desarrollado por los autores después de una prueba piloto. El protocolo registrado en Open Science Framework: OSF.IO/Y2U6V.
Resultados: durante el período de estudio se mapearon 3.025 documentos. Los análisis incluyeron 30 artículos publicados entre 2007 y 2023. La investigación reitera la correlación de la disbiosis con la aparición de tumores colorrectales y la modulación de la MI por intervenciones con reducción de los efectos secundarios de la quimioterapia y aumento de la calidad de vida.
Conclusión: el uso de probióticos, yogures y omega 3, demostró ser protector, seguro y eficaz para alterar la composición de la MI, reduciendo los efectos secundarios de la quimioterapia. Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar la relación entre la MI y la eficacia del tratamiento.
DESCRIPTORES:
Neoplasias Colorrectal; Antineoplásicos; Microbioma Gastrointestinal; Disbiosis
INTRODUÇÃO
Estimativa prevê que até 2025 ocorrerão 77 mil novos casos de câncer colorretal (CCR), um aumento de 6,98%1. Pesquisas enfatizam que cerca de 30% dos casos novos de neoplasias colorretais diagnosticadas serão devido a hábitos preveníveis, como alimentação, fumo, sedentarismo, consumo de álcool, dietas ricas em gorduras saturadas, e comorbidades, como obesidade e diabetes2-3. Nesse contexto, o estilo de vida - em especial os hábitos alimentares - podem tornar o indivíduo mais propenso ao desenvolvimento de CCR4-6.
O intestino é habitado por trilhões de bactérias que compõem a microbiota intestinal (MI); nela estão contidos microrganismos que podem tanto auxiliar na manutenção da saúde quanto causar doenças7-8. Para que as funções intestinais ocorram de maneira adequada, é necessário equilíbrio entre as populações; do contrário, inicia-se o processo de disbiose, que está associado com desenvolvimento de tumores como o de pâncreas, ovário, pulmão, sarcomas, melanomas e principalmente colorretal4,9-10. A disbiose da MI está intimamente relacionada com o processo de carcinogênese colônica3,5,11 por induzir mecanismos fundamentais para proliferação de células malignas3.
A disbiose da MI pode estar relacionada ao aumento de eventos adversos do tratamento quimioterápico do CCR e alteração dos efeitos da radioterapia e imunoterapia4. Os esquemas quimioterápicos utilizados no tratamento de CCR podem induzir a disbiose10,12, inclusive estudos apontam que ela está envolvida na falha do tratamento com fluorouracil e oxaliplatina5,10,13 e no aumento dos efeitos colaterais 5.
Recentemente estudos com intuito de manipular a MI, por meio do uso de probióticos e estratégias nutricionais, demonstraram sua eficácia na redução de efeitos colaterais, no aumento da qualidade de vida e na capacidade de potencializar a atividade dos quimioterápicos5,10. Diante dos benefícios obtidos com a redução da disbiose e manutenção de uma MI saudável, acredita-se ser uma temática relevante e com lacunas a serem exploradas10,14.
Espera-se que o mapeamento dos fatores protetivos associados com a MI durante o tratamento quimioterápico endovenoso de pacientes adultos portadores de CCR, possa instrumentalizar o planejamento de novas estratégias durante a quimioterapia, elucidar conceitos, estimular a discussão de intervenções terapêuticas, especialmente para a enfermagem que atua na atenção à saúde de pessoas com doença oncológica gastrointestinal.
Assim, práticas e orientações baseadas em evidências são necessárias para prestar aos pacientes um cuidado qualificado atrelado a diretrizes atualizadas e seguras15-16. Tendo em vista as novas perspectivas da MI e os possíveis benefícios no tratamento do CCR, a pesquisa se justifica na medida em que visa instrumentalizar os profissionais - em especial os enfermeiros - quanto à temática e fundamentar orientações em saúde, com o propósito de responder à seguinte questão de pesquisa: Quais os fatores protetivos para a MI de pacientes adultos com CCR em tratamento quimioterápico endovenoso? Para responder a essa pergunta, objetivou-se mapear fatores protetivos relacionados à MI de pacientes adultos com câncer colorretal em tratamento quimioterápico endovenoso.
MÉTODO
Trata-se de uma revisão de escopo que seguiu a orientação do Instituto Joanna Briggs (JBI)15,17 com o objetivo de sintetizar e apresentar de maneira objetiva resultados relevantes acerca de determinado tema por meio de um método rígido e seleção rigorosa18,19-20. Também foram utilizadas recomendações21 e emendas de outros autores22-23. Utilizou-se as seguintes etapas15: Definir uma questão de pesquisa; Identificar os estudos relevantes; Selecionar os estudos; Mapear os dados; Compilar, Resumir e Relatar os resultados. Ainda, utilizou-se o checklist Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews (PRISMA-ScR), como roteiro para elaboração do relatório24. O protocolo foi registrado no Open Science Framework: OSF.IO/Y2U6V.
Para a construção da questão de pesquisa17,23 com critérios específicos, utilizou-se o mnemônico População, Conceito e Contexto (PCC). A População consistiu de: pacientes adultos com CCR em tratamento quimioterápico endovenoso; Conceito: fatores de proteção da MI durante o tratamento quimioterápico endovenoso de CCR; Contexto: pacientes com CCR em tratamento quimioterápico endovenoso em atendimento hospitalar ou ambulatorial em instituições de saúde públicas ou privadas. A estratégia de busca foi realizada em três etapas. Na primeira, foram pesquisados os termos nos vocabulários controlados dos Descritores em Ciências da Saúde - DECS, Medical Subject Heading - MESH, Embase subject Headings - Emtree; em seguida, foi realizada a busca nas bases de dados MEDLINE/PubMed (Quadro 1), Cochrane Library, Open Science Framework (OSF), PROSPERO e JBI Synthesis. A partir desta busca, foram identificados termos nos títulos, resumos e descritores ("Neoplasias Colorretais" OR "Neoplasias do Colo" OR "Neoplasias Retais") AND ("Microbioma Gastrointestinal" OR Disbiose) AND ("Tratamento Farmacológico" OR "Quimioterapia Adjuvante" OR Antineoplásicos) e foram utilizados os termos alternativos ou sinônimos. As demais estratégias de busca utilizadas, estratificadas por base de dados, estão disponíveis na íntegra em: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.27068272.v1.
Estratégia de busca no MEDLINE/PubMed aplicada em 12 de janeiro de 2023. Porto Alegre, RS, Brasil, 2023.
Na segunda etapa, os termos identificados na primeira etapa foram agregados na estratégia de busca, aplicada e adaptada em 22 de fevereiro de 2023, nas bases de dados e fontes de informação: WPRIM, LILACS, IBECS, BINACIS do Portal Regional da Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), MEDLINE/PubMed, Embase e Scopus, Web of Science/Elsevier, Cochrane Library, CINAHL, Academic Search Premier, Food Science Source e Food Science and Technology Abstracts/Ebsco, Google Scholar e o Catálogo de Teses & Dissertações/CAPES. Na terceira etapa, os estudos selecionados para leitura na íntegra tiveram suas listas de referências consultadas para rastrear artigos que, porventura, não foram captados nas etapas anteriores, os quais passaram pelo processo de seleção cega por pares.
Não foi utilizado filtro temporal ou de idioma, e aceitos todos os materiais publicados, inclusive literatura cinzenta, desde que respondesse à questão de pesquisa: Quais os fatores protetivos para a MI de pacientes adultos com CCR em tratamento quimioterápico endovenoso? Foram incluídos estudos cujos participantes eram pacientes adultos, portadores de CCR que utilizaram tratamento quimioterápico endovenoso - em ambulatório ou na internação - que abordavam o tema MI, com procedimentos cirúrgicos, antes, concomitante ao tratamento ou depois dele. A amostra não incluiu estudos com pacientes pediátricos, que utilizaram terapias com anticorpos monoclonais, terapia alvo molecular ou imunoterapia.
Foram contemplados estudos controlados (randomizados e não randomizados), estudos do tipo antes e depois e estudos de séries temporais interrompidos, pesquisas observacionais analíticas, estudos de coorte prospectivos e retrospectivos, caso-controle e analíticos transversais, revisões de literatura e sistemática, estudos observacionais descritivos, séries de casos, relatos de casos individuais e estudos transversais descritivos. A literatura cinzenta - como dissertações e teses - foram contemplados, preferencialmente, os artigos oriundos dos referidos relatórios de pesquisa. Foram excluídos estudos experimentais e quase experimentais com animais, estudos qualitativos, resenhas, relatos de experiências, reflexões, desenhos de fenomenologia, teoria fundamentada, etnografia e pesquisa-ação, resumos e cartas ao editor.
Todos os artigos incluídos foram analisados por dois revisores independentes, com experiência no assunto, que tiveram acesso aos resultados das buscas na íntegra. O processo de seleção iniciou com a leitura de títulos, seguida da leitura de resumos e por fim leitura do texto na íntegra, o qual respeitou os critérios de inclusão e exclusão, seguida da comparação das planilhas para aferição da concordância entre os revisores. Os artigos que deixaram dúvidas quanto à sua inclusão foram encaminhados a um terceiro revisor - professor universitário e doutor - que teve a decisão final para incluir ou não os documentos. As referências foram armazenadas e organizadas no software online Rayann, no qual os artigos duplicados foram excluídos.
Para extração das evidências foi elaborado um formulário de dados conforme Manual da JBI17, o qual passou por um teste piloto para afinar a extração dos documentos em relação aos critérios de inclusão e exclusão entre o par de revisores, os quais permaneceram cegados trabalhando em planilhas independentes25. O teste ocorreu em três bases de dados WOS, Cochrane Library, OSF para avaliar a concordância para a inclusão dos artigos. Após o teste piloto, o instrumento de extração de dados foi utilizado para as demais fontes de buscas (Quadro 2).
Os resultados serão apresentados por meio de um fluxograma com o processo de seleção dos documentos27 e um quadro com as características dos documentos mapeados.
RESULTADOS
Foram mapeados 3.025 documentos no período do estudo, nas bases de dados: BVS (n=30; 0,99%), CINAHL (n=329; 10,88%), Cochrane Library (n=2; 0,07%), Embase (n=354; 11,70%), PMC (n=17; 0,56%), PubMed (n=531; 17,55%), SCIELO (n=2; 0,07%), Scopus (n=1252; 41,39%), WOS (n=508; 16,79%). Desses, foram suprimidos 1.217 duplicados, restando 1.808 documentos. Após leitura de título e resumos, foram excluídos 1.692. Restaram - para leitura de texto completo - 116 artigos; desses, 25 foram incluídos, sendo suas 1.840 referências revisadas para inclusão de algum documento não mapeado nas buscas anteriores. Na revisão das referências, foram identificados cinco estudos, os quais foram incluídos totalizando 30 artigos, descritos na (Figura 1) por meio do Prisma scr flow diagram26-27.
Fluxograma do processo de seleção dos artigos da revisão de escopo. Porto Alegre, RS, Brasil, 2023.
Os documentos foram mapeados no período de janeiro a junho de 2023, contemplando 30 artigos em língua inglesa publicados em: 2021 com dez artigos (33,3%), 2022 com seis artigos (20%), 2020 com quatro artigos (13,3%); 2023, 2019 e 2018 com dois (6,6%); e nos anos de 2017, 2016, 2015 e 2007 apenas um artigo (3,4%). As publicações ocorrerem em diversos países: Estados Unidos da América cinco (16,9%), China quatro (13,6%), Malásia e Itália ambos três (10%), Brasil e Irã ambos com dois (6,6%); Eslováquia, Portugal, Polônia, Tailândia, Austrália, Áustria, Espanha, Canadá, Coréia do Sul, Finlândia e Inglaterra contando um (3.3%) publicação cada.
Quanto ao método dos estudos mapeados, 13 (43,3%) foram artigos de revisão; nove (30%) ensaios clínicos randomizados; quatro (13,4%) revisão sistemática com e sem metanálise; três (10%) estudos de coorte e um (3,3%) estudo prospectivo observacional. A síntese compilada dos principais achados mapeados está descrita no (Quadro 3).
DISCUSSÃO
Todos os artigos mapeados estavam em língua inglesa, confirmando o atual cenário de internacionalização das publicações58. As evidências apontam para influência da MI e da disbiose na eficácia e resposta dos pacientes não somente à quimioterapia, mas à radioterapia e imunoterapia, nos efeitos adversos e alguns correlacionados a microrganismos específicos59-60.
Pesquisas com probióticos para modulação da MI mostram seu potencial protetivo durante o tratamento quimioterápico, a exemplo dos nove ECR encontrados nesta revisão de escopo realizados com pacientes portadores de CCR28-29,31,39,44,53-56 reforçando a capacidade dos probióticos na modulação da MI, em busca de melhores resultados no tratamento destes pacientes61. Outras pesquisas evidenciam a redução da diarreia em pacientes com CCR em uso de fluorouracil36 e irinotecano28 além de reduzir o uso de loperamida, distensão abdominal, colite intestinal e toxicidade28, agregando benefícios durante o tratamento por possuir efeito quimioprotetor 49. Importante salientar que os efeitos dos probióticos dependem - também - de características individuais e variáveis - sexo, idade, hábitos alimentares -, sendo essas determinantes. Mostra disso é o resultado de estudo realizado na Malásia que não identificou diferença nos efeitos colaterais do uso de XELOX entre os grupos que receberam probióticos31.
A segurança da administração de probióticos em pacientes com CCR é polêmica, visto a possibilidade de induzir a translocação bacteriana e propiciar a ocorrência de sepse, devido ao fato de pacientes estarem com a imunidade debilitada associada ao aumento da permeabilidade intestinal62. Para avaliar a segurança da administração de probióticos em pacientes com CCR em tratamento quimioterápico, vários estudos testaram essa hipótese: ECR28,31,39,43 e revisões31-32 e não identificaram maiores taxas de infecção em pacientes que foram submetidos ao uso de probióticos. Os resultados obtidos demonstram não somente a segurança da suplementação com probióticos, mas também a eficácia no tratamento de eventos adversos e melhora da imunidade dos pacientes durante a quimioterapia42-43.
A toxicidade gastrointestinal é um evento adverso comum durante a quimioterapia de pacientes com CCR, podendo levar a atrasos no tratamento, suspensão, troca de droga, redução de dose, internações hospitalares, o que expõe os pacientes a maiores riscos63. Várias pesquisas buscam soluções para a toxicidade gastrointestinal em pacientes com CCR em uso de probióticos, como evidenciam pesquisas com pacientes em uso de fluorouracil que tiveram sintomas gastrointestinais minimizados - redução da dor abdominal, náuseas, vômitos, constipação, distensão abdominal42 e redução da mucosite oral47 - após uso de iogurte enriquecido com probióticos39,47. Importante ressaltar o tempo da intervenção que também é relevante. Nos estudos, o período de suplementação variou de um a 24 dias e os benefícios foram maiores quando a utilização ocorreu por no mínimo quatro semanas42. Outros demonstraram benefícios como aumento da qualidade de vida, da diversidade da MI e redução de microrganismos patogênicos46. Estudos com a utilização de probióticos após procedimentos cirúrgicos mostraram a segurança e eficácia na redução de citocinas inflamatórias, complicações pós-operatórias31, redução de infecções46, tempo de hospitalização e risco de morte46.
Diferentes pesquisas relacionam a disbiose da MI com o processo de carcinogênese colorretal32,49. A quimioterapia e a radioterapia induzem a disbiose levando a piores desfechos36,42. As pesquisas mostram que a administração de probióticos durante o tratamento pode minimizar a disbiose da MI e aumentar os níveis de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) no intestino53, causando inúmeros benefícios durante o tratamento, como mostram ECR53,55 e estudo prospectivo57 com pacientes em uso de Capecitabina + Oxaliplatina e fluorouracil nos quais houve redução da toxicidade gastrointestinal. É necessário salientar que a eficácia dos probióticos depende de uma resposta individual; nesse sentido, outras alternativas que estão sendo exploradas, a exemplo do transplante de microbiota fecal, apresentam limitações quanto a segurança do procedimento em pacientes com CCR32.
A influência da MI sobre a eficácia dos fármacos vem sendo estudada, como evidenciam pesquisas que apontaram diferenças da MI de pacientes que apresentaram lesões intestinais e menor resposta ao fluorouracil e oxaliplatina dependendo de espécies bacterianas mais abundantes na MI33. Já a toxicidade do irinotecano é maior na presença de bactérias produtoras de b-glucuronidase45, assim como a presença de Clostridium e Actinobacteria pioraram os efeitos colaterais da cisplatina e fluorouracil50, a de Klebsiella pneumoniae36,40 da capecitabina e oxaliplatina; a colonização por Fusonucleatun36pode reduzir a resposta do fluorouracil de maneira tão importante que houve a redução da sobrevida dos pacientes64-65. Contudo, ainda existem lacunas para determinar os resultados dessas modificações da MI em práticas clínicas utilizadas em larga escala.
As evidências mapeadas apontam que o uso de prebióticos, probióticos e simbióticos podem modular a MI e retardar a carcinogênese colorretal32,42. As pesquisas reforçam que o uso de probióticos melhora a resposta imune, reduz compostos carcinogênicos e danos na mucosa intestinal, sendo capaz de alterar a composição da MI, reduzir os efeitos adversos e melhorar a resposta a quimioterapia34-35,42-43,46.
Com o objetivo de restaurar e promover um equilíbrio saudável da MI, intervenções dietéticas têm sido testadas pelo seu potencial de restaurar as populações bacterianas benéficas no cólon30. Diversas pesquisas com pacientes com CCR em suplementação de ômega 3 mostraram a redução da incidência e gravidade da neuropatia periférica induzida pela oxaliplatina54. A suplementação com óleo de peixe reduziu náuseas e vômitos, perda do apetite, perda de peso, perda de massa magra e sintomas depressivos29 e quando em associação com probióticos houve melhora de escores de qualidade de vida44. Estudos relacionam os hábitos alimentares como fator importante no desenvolvimento do CCR. Dietas com abundância de carnes vermelhas e gorduras favorecem o crescimento de bactérias pró-carcinogênicas no cólon, podem levar à disbiose e aumentar a inflamação; diferentemente, uma alimentação rica em fibras tem menor incidência de adenomas colorretais e posterior desenvolvimento do CCR e aumento de AGCC obtidos pela digestão das fibras no cólon38,46. A presença de F. prausnitzii na MI está envolvida na produção de butirato, o qual é protetor da mucosa intestinal; contudo, suas populações se encontram reduzidas em amostras fecais de pacientes com CCR quando comparadas com de indivíduos saudáveis38.
É perceptível a influência da MI no tratamento do CCR; como limitação, ainda restam lacunas quanto às respostas individuais, variáveis geográficas, hábitos alimentares e mecanismos exatos pelos quais a MI interage com os quimioterápicos necessitando de estudos robustos para determinar a influência da MI no CCR.
CONCLUSÃO
Os resultados dos estudos analisados evidenciaram fatores protetivos para pacientes com CCR em uso de probióticos e intervenções nutricionais como iogurtes, ômega 3, uso de fibras e cúrcuma. Esses reduziram os efeitos adversos de pacientes em uso de quimioterapia, culminando no aumento da qualidade de vida, bem como na relação da MI e da disbiose com o processo de carcinogênese colorretal. Embora os dados sejam promissores, os achados dos estudos clínicos são inconclusivos no que tange à maior eficácia do tratamento. A resistência a fármacos influenciados pela MI está mais bem documentada em estudos pré-clínicos. Assim, os probióticos e as intervenções nutricionais devem ser considerados como parte de uma abordagem complementar à terapia de discussão entre os profissionais. Nesse contexto, destaca-se o papel da equipe multiprofissional, em especial do enfermeiro, no planejamento do tratamento, bem como na difusão de conhecimento, na educação dos pacientes/família acerca do uso de terapias concomitantes, que melhoram a qualidade de vida por meio da redução de efeitos colaterais embasados em conhecimento científico atualizado.
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NOTAS
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ORIGEM DO ARTIGO
Extraído da dissertação - Fatores protetivos relacionados à microbiota intestinal em pacientes com câncer colorretal em terapia antineoplásica endovenosa: uma revisão de escopo, apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Enfermagem da Escola de Enfermagem da UFRGS, da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, em 2023.
