Efeito antimicrobiano de tela cirúrgica biológica acrescida de vancomicina ou nanopartículas de prata para bactéria multirresistente - estudo experimental em ratosRESUMO
Introdução: A infecção do sítio cirúrgico (ISC) e das telas de polipropileno (TPP) é um problema recorrente em cirurgias de hérnias abdominais, evidenciando a necessidade de um novo material antimicrobiano para o reparo cirúrgico. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito antimicrobiano in vivo de uma nova tela biológica feita de pericárdio bovino descelularizado (PB), acrescida de vancomicina (VAN) ou nanopartículas de prata (AgNPs), como prevenção para a ISC.
Métodos: Foram utilizados 35 ratos Wistar, divididos em quatro grupos: PB C+ (n=9) com PB sem acréscimos; PP C+ (n=8) com TPP; PB AgNPs (n=9) com PB acrescido de nanopartículas de prata; e PB VAN (n=9) com PB acrescido de vancomicina. As telas, com 1 cm², foram fixadas na fáscia muscular sob o subcutâneo do dorso dos ratos, seguidas de inoculação com Staphylococcus aureus resistente à meticilina. Os animais foram observados por 7 dias, com posterior eutanásia, análise histológica e bacteriológica.
Resultados: O grupo PB VAN teve melhor controle da infecção em comparação aos grupos PP C+ e PB AgNPs (1x10¹ vs. 1,4x10³UFC/g, p=0,0303; 1x10¹ vs. 1,5x104 UFC/g, p<0,0001, respectivamente). O PB AgNPs apresentou menor redução bacteriana em comparação ao PB C+ (p=0,042). Na análise histológica, houve leve reação inflamatória no PB VAN, moderada no PB C+, e intensa no PP C+ e PB AgNPs.
Conclusão: O PB acrescido de vancomicina apresentou ação antimicrobiana promissora, enquanto o uso de nanopartículas de prata não demonstrou eficácia neste estudo.
Palavras-chave:
Ratos Wistar; Compostos de Prata; Pericárdio; Vancomicina; Antibioticoprofilaxia
ABSTRACT
Introduction: Surgical site infection (SSI) and polypropylene mesh (PPM) infections are recurrent problems in abdominal hernia surgeries, highlighting the need for a new antimicrobial material for surgical repair. The aim of this study was to evaluate the in vivo antimicrobial effect of a new biological mesh made of decellularized bovine pericardium (BP), added with vancomycin (VAN) or silver nanoparticles (AgNPs), as prevention for SSI.
Methods: Thirty-five Wistar rats were divided into four groups: BP C+ (n=9) with BP without additions; PP C+ (n=8) with PPM; BP AgNPs (n=9) with BP added with silver nanoparticles; and BP VAN (n=9) with BP added with vancomycin. The 1 cm² meshes were stitched into the muscle fascia under the subcutaneous tissue of the rats’ backs, followed by inoculation with methicillin-resistant Staphylococcus aureus. The animals were observed for 7 days, with subsequent euthanasia, and histological and bacteriological analysis.
Results: The BP VAN group had better infection control compared to the PP C+ and BP AgNPs groups (1x10¹ vs. 1.4x10³CFU/g, p=0.0303; 1x10¹ vs. 1.5x104CFU/g, p<0.0001, respectively). BP AgNPs showed less bacterial reduction compared to BP C+ (p=0.042). In the histological analysis, there was a mild inflammatory reaction in BP VAN, moderate in BP C+, and intense in PP C+ and BP AgNPs.
Conclusion: BP added with vancomycin showed promising antimicrobial action, while the use of silver nanoparticles did not demonstrate efficacy in this study.
Keywords:
Rats, Wistar; Silver Compounds; Pericardium; Vancomycin; Antibiotic Prophylaxis
INTRODUÇÃO
As hérnias de parede abdominal constituem-se na doença cirúrgica de maior volume dentre as tratadas pela Cirurgia Geral1. Dados do Sistema Único de Saúde brasileiro (SUS) apontam que, entre janeiro de 2023 e setembro de 2024, as hernioplastias inguinais abertas e por vídeo somaram 330.568 procedimentos, o que resulta em uma média de mais de 15 mil procedimentos mensais em todo o país2.
Em sua maioria, a técnica cirúrgica exige a interposição de uma tela de material sintético, em especial a tela de polipropileno (TPP)3. Para cada paciente as características do material de confecção e tratamento da tela devem ser escolhidas com base na possibilidade de recorrência da hérnia, complicações locais e ocorrência de infecções. As principais classes de materiais utilizados na confecção das telas cirúrgicas são as sintéticas e as biológicas. Dentro de cada uma dessas classes existem variações que afetam a incorporação tecidual, a força de tensão e a resistência à infecção4.
As causas de infecção de sítio cirúrgico (ISC) são diversas e variam conforme o procedimento a que o paciente foi submetido. No âmbito da cirurgia geral, fatores como a estadia prolongada em ambiente hospitalar e a duração da cirurgia afetam diretamente as chances dos pacientes desenvolverem infecção, e a taxa de infeção de reparo de hérnia com o uso de tela pode chegar até a 12,4%5, sendo os principais agentes etiológicos o Staphylococcus aureus e a Escherichia coli6.
No contexto de ISC, os microrganismos podem formar biofilme nas telas sintéticas, levando ao explante da tela por ineficácia do sistema imune e de fármacos, bem como aumento do risco de complicações pós-operatórias4. Assim, o uso de telas sintéticas em contexto de contaminação é contraindicado, e por isto tem emergido a necessidade de haver outras telas capazes de resistir às infecções, e por consequência, diminuir complicações7. Estas complicações podem prejudicar a integridade da tela cirúrgica e a saúde do paciente, uma vez que a infecção pode se espalhar por via hematológica ou provocar intensos danos locais devido à inflamação aguda ou crônica. Neste contexto, a profilaxia da infecção e o preparo do material a ser utilizado se mostram indispensáveis.
As telas biológicas são tecidos tratados por meio de processos de descelularização, servindo de alicerce para processos de neovascularização e proliferação celular7,8. No entanto, tais telas são relativamente caras, e não existem protocolos para a indicação desse material9. Isso se dá porque mesmo tendo como composição básica uma matriz colágena, as telas produzidas variam em aspectos biomecânicos, compatibilidade biológica e capacidade de resistência a infecção8. Por isso, é importante que os cirurgiões conheçam e entendam o perfil e riscos associados a cada tipo de material, de forma a aumentar a segurança e a eficiência nos procedimentos. Porém, um fator que limita essa escolha é a falta de dados que sirvam para a comparação entre os materiais utilizados na produção de tais telas10. As telas biológicas de pericárdio bovino, como a Tutomesh® (tela biológica de pericárdio bovino descelularizado [PB]), a qual é utilizada para reparo de hérnia ou hérnia pós-incisional em um sítio cirúrgico potencialmente contaminado, podem reduzir o risco de recorrência em curto prazo sem aumentar a comorbidade geral11.
Dada a importância quanto à profilaxia da ISC, a vancomicina (VAN) é especialmente prescrita para combater bactérias gram-positivas, incluindo espécies resistentes como Staphylococcus aureus, resistente à meticilina (MRSA). Kraft et al.12 demonstrou que enxertos descelularizados contendo Vancomicina apresentaram atividade antimicrobiana para Staphylococcus aureus e Bacillus subtilis. Além disso, o estudo avaliou a concentração do antibiótico nas telas em intervalos de 0, 6, 12 e 18 meses, e os resultados mostraram boas zonas de inibição de crescimento de Staphylococcus aureus ao redor dos tecidos descelularizados acrescidos de vancomicina12.
Outro método utilizado para a profilaxia é o uso de nanopartículas de prata (AgNPs), que apresentam mecanismos de combate à resistência antimicrobiana na antibioticoterapia devido a suas propriedades químicas e físicas únicas. AgNPs com o tamanho de 10-100nm mostraram forte efeito antimicrobiano contra bactérias Gram-positivas e negativas13. Isso é possível a partir do impedimento da formação bacteriana de biofilme, da diminuição da absorção e do aumento do efluxo do medicamento da célula microbiana14. Em combinação com agentes antibacterianos, como compostos orgânicos ou antibióticos, as AgNPs têm demonstrado efeito sinérgico contra bactérias patogênicas como Escherichia coli e Staphylococcus aureus15. No intuito de promover maior adaptabilidade das telas biológicas (biotelas) aos pacientes, o uso de AgNPs é uma alternativa viável e promissora.
Outro fator a ser considerado é o custo das telas cirúrgicas. A curto prazo, telas sintéticas têm se mostrado efetivas e mais baratas. Contudo, as telas biossintéticas e biológicas, mesmo com custo mais elevado, podem ser vantajosas a longo prazo.
De toda forma, com o aumento da variedade dos tipos de telas cirúrgicas e do custo-benefício, ainda falta uma tela que seja aplicável nessas diversas situações, bem como um entendimento concreto e comparativo dos mecanismos de ação das telas, principalmente da compreensão da resposta e integração ao receptor4,7,16.
Considerando que o Staphylococcus aureus é o agente mais comumente encontrado nas infecções de tela das cirurgias reparadoras de hérnia16, torna-se evidente o grande potencial da utilização de uma biotela acrescida de antibióticos no tratamento desse microrganismo.
MÉTODOS
Este trabalho, por tratar-se de pesquisa com animais, foi submetido à apreciação da Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA) da Universidade Positivo (UP), conforme determina a Lei n° 11.794/08 e as resoluções do Conselho Nacional de Controle da Experimentação Animal (CONCEA), sendo aprovado em 20 de Março de 2023, pelo parecer 3/2023, e seguindo o checklist do ARRIVE (Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments)17.
O procedimento de preparo da tela a partir de pericárdio bovino envolve uma técnica com menor custo, sendo o material originário da retirada post-mortem de animais para consumo humano (provenientes de abatedouro local) e sua limpeza realizada manualmente. Visando o controle microbiológico da amostra, a descontaminação da tela é feita em solução antibiótica contendo Cefoxitina, Lincomicina e Polimixina B. Posteriormente, a sua descelularização é realizada em solução detergente e quelante, com subsequente lavagem por 10 dias com etanol 70% (v/v) e soro fisiológico 0,9%. Detalhes maiores da produção de PB e da impregnação com VAN ou AgNPs já foram descritos anteriormente18.
A determinação do tamanho amostral foi obtida através de um erro α de até 0,05 (5%), poder amostral de 1-erro β (20%) e utilizando tamanho de efeito com base em experimentos anteriores nesta linha de pesquisa, respeitando assim os “3 Rs”.
O MRSA utilizado foi obtido de ferida de paciente internado no Hospital Universitário Cajuru (Curitiba, Paraná, Brasil). A bactéria foi cultivada, coletada e ressuspendida em tubo de vidro com soro fisiológico e homogeneizada em agitador vórtex, até ser obtida uma solução padrão de 0,5 McFarland (concentração aproximada de 1,5 x 108UFC/mL [unidade formadora de colônias]). Em seguida, a suspensão foi diluída a 1:50 em soro fisiológico para se obter uma nova solução com a concentração de 3 x 106UFC/mL.
Foram utilizadas 35 fêmeas de ratos Wistar (Rattus norvegicus albinus, Rodentia mammalia, da linhagem Wistar) com 17 semanas de vida e com peso médio 257,85±42,85 fornecidos pelo Biotério da Universidade Positivo, e sorteados nos seguintes grupos: 9 ratos com colocação do PB sem antibiótico (PB C+); 8 ratos com colocação da TPP (PP C+); 9 ratos com colocação do PB com VAN (PB VAN); e 9 ratos com colocação do PB com AgNPs (PB AgNPs). Todas as telas utilizadas foram quadradas, medindo 1 x 1cm.
Como pré-operatório foi feita injeção de morfina 0,1mg/kg subcutânea. O procedimento cirúrgico foi realizado conforme os seguintes passos: (1) sedação (isoflurano em campânula de vidro) e anestesia no animal com injeção intraperitoneal (Quetamina 90mg/kg com Xilazina 10mg/kg); (2) tricotomia da região dorsal; (3) assepsia e antissepsia com álcool 70% e PVPI; (4) aposição de campos estéreis; (5) incisão escapular-subescapular longitudinal direita e esquerda, de 4cm; (6) hidratação da tela nos grupos correspondentes ao uso de pericárdio em soro fisiológico 0,9%; (7) dissecção romba do subcutâneo e implante da tela do grupo correspondente no local da incisão sobre a fáscia muscular; (8) confecção de 2 pontos simples com fio de nylon 5.0 em 2 vértices diagonalmente opostos da tela, sendo eles opostos entre si, fixando o material; (9) contaminação da loja com MRSA, inoculado 1 x 105UFC com 50 µL da solução em todos os grupos; (10) revisão de hemostasia; (11) fechamento das incisões utilizando fio de nylon 5-0 em pontos simples.
Para pós-operatório e acompanhamento, os animais foram acondicionados em condições padrão, com alimentação adequada à dieta de ratos e água, ofertadas ad libitum. A iluminação foi produzida por luz artificial, acesa às 7hs e desligada às 19hs. Os animais ficaram em caixas padronizadas com fundo de plástico e cama de maravalha, fechadas em cima com grades de metal. Em cada uma das caixas ficaram 2-3 ratos, organizados de acordo com o grupo. O ambiente no qual os ratos estavam teve temperatura estável, com exaustão do ar. Os animais foram mantidos por 10 dias nessas condições, previamente ao ato cirúrgico, para se acomodarem com o ambiente. No pós-operatório foi feita analgesia para prevenir dor devido ao procedimento cirúrgico realizado, a fim de evitar qualquer estresse desnecessário, conforme protocolo do Biotério da UP, com reavaliações feitas de 12 em 12 horas, e medicação de resgate caso apresentassem sinais de dores19, sendo acompanhados por 7 dias no pós-operatório. Ao sinal de sepse ou dor refratária à medicação de resgate, o rato seria eutanasiado previamente e retirado do estudo para evitar sofrimento desnecessário, como forma de ponto humanitário.
Após 7 dias, a eutanásia foi feita com overdose de isofluorano por médico veterinário, sob orientação das diretrizes da prática de eutanásia do CONCEA - resolução n.º 37 do Ministério de Ciências, Tecnologia, Inovação e Comunicação (Brasília/DF) de 22 de fevereiro de 2018, e assim inspecionou-se a ferida para a identificação de deiscências e de secreções, e posteriormente foi feita incisão longitudinal mediana dorsal com eversão da pele para exposição das telas.
Os materiais foram coletados de 2 formas: 1) retirada apenas da tela; 2) exérese em bloco da pele com a tela, tecidos com fibrose e ou abscesso adjacentes, em cerca de 2 x 2cm. Em cada rato foi decidido aleatoriamente qual lado seria coletado pelas formas 1 e 2.
Para a análise microbiológica, o material foi retirado e imediatamente acondicionado em um tubo de 15ml, contendo 10mL de soro fisiológico 0,9%. Em seguida, foram feitas 2 diluições de 1:100, ambas estéreis. Ou seja, após o processo no agitador vórtex, foram retirados 100µL da solução pura, a qual foi colocada em 10mL de soro fisiológico 0,9%; essa mistura foi vortexada e novamente foram retirados 100µL da solução, a qual foi diluída em 10mL de soro fisiológico 0,9%, sendo vortexado, e desta forma obteve-se uma solução pura, uma solução a 102 e outra a 104. Assim, 100μL de cada uma das 3 soluções obtidas foram dispensados em placas de TSA e semeados por toda a extensão com auxílio de alça de Drigalski. As placas foram incubadas a 35°C ± 2ºC por 20-24 horas. Foi feita identificação manual do número de colônias obtidas em cada placa de TSA. O resultado da contagem das colônias foi expresso em log10 das UFC/ml.
Para a análise histológica, as telas foram retiradas pela forma 2 e fixadas em formalina 10% em potes estéreis, por 24hs, sendo posteriormente e diretamente feitos blocos em parafina. Foram feitos 4 cortes longitudinais de 3mm de comprimento contendo a região central da peça, com a tela correspondente e tecidos circundantes; e as amostras de tecido foram fixadas em formol neutro tamponado a 10%. Posteriormente, as amostras foram embebidas em parafina e foram obtidos cortes de 4µm de espessura. Para avaliar a integridade morfológica das telas, os cortes histológicos foram corados com Hematoxilina e Eosina - H&E (Hematoxilina de Harris: NewProv, Cód. PA203, Paraná, BR; Eosina: BIOTEC Reagentes Analíticos, Cód. 4371, Paraná, BR). As lâminas foram digitalizadas usando um scanner de lâminas Axio Scan.Z1 (Zeiss, Jena, Alemanha) e o processamento e análise subsequentes das imagens foram realizados usando o software Zen lite (Zeiss, Jena, Alemanha).
O desfecho principal foi a contagem do número de colônias, apresentadas por mediana e intervalo interquartil (IIQ) em unidades formadoras de colônias por mililitro (UFC/mL), e comparadas pelo teste não paramétrico de Kruskal-Wallis e post hoc pelo teste de Dunn para comparações múltiplas. A análise histológica foi feita de forma semiquantitativa, conforme descrito por Vizzoto et al.20, o qual gradua a presença de neutrófilos, edema, congestão, células monomorfonucleares, tecido de granulação e fibrose de acordo com a intensidade (acentuada, moderada, discreta ou ausente). Devido ao tempo de observação, não foi feita análise da fase do processo inflamatório.
Valores de p<0,05 foram considerados significativos, com ajuste de Bonferroni. O Software utilizado foi o software Prism 7.0 (Graphpad, San Diego, CA, USA).
RESULTADOS
Dois ratos do grupo PB VAN foram retirados por morte 2 horas após o procedimento.
Em relação à análise microbiológica, a Figura 1 mostra a análise do crescimento das colônias. As medianas, IIQs e a análise estatística estão na Tabela 1. No Grupo PB VAN houve maior redução bacteriana do que nos grupos PP C+ e PB AgNPs (p=0,0303 e p<0,001, respectivamente). O crescimento bacteriano foi semelhante entre os grupos PB C+ e PP C+ (p=1,0). Houve menor redução bacteriana no grupo PB AgNPs em relação ao grupo PB C+ (p=0,042). As telas de PB acrescidas de AgNPs apresentaram um maior número de crescimento de colônias (1,5 x 104UFC/mL g) quando comparadas aos outros grupos (vs. PB VAN, p<0,001; vs. PB C+, p=0,042; vs. PP C+, p=0,4418), porém, com redução da inoculação inicial de 1 x 105UFC/mL.
Análise quantitativa do crescimento das colônias nas membranas em UFC/mL expressos em na base log10.
Na análise histológica é possível ver as telas de PB VAN e PB AgNPs no subcutâneo, sendo que na PB AgNPs é possível perceber formação de abscesso englobando a tela, característica perceptível macroscopicamente em todos os animais desse grupo (Figura 2).
A) Fotomicrografia de região central corada com H&E contendo tela de pericárdio com vancomicina em menor aumento. * = Pericárdio bovino descelularizado. B) Fotomicrografia de região central corada com H&E contendo tela de pericárdio com nanopartículas de prata encapsulada em abcesso em menor aumento. * = Pericárdio bovino descelularizado. Seta horizontal = Abscesso.
Em detalhe é possível ver a reação inflamatória neutrofílica leve e neovascularização na PB VAN, moderada na PB C+ e intensa na PP C+ e nas PB AgNPs, sendo que nessa última é perceptível maior perda da organização estrutural do colágeno da tela em relação ao PB C+ e PB VAN (Figura 3).
A) Fotomicrografia de região central corada com H&E contendo tela de pericárdio com vancomicina em maior aumento. * = Pericárdio bovino descelularizado. Seta vertical = Reação inflamatória. Triângulo = Neovascularização. B) Fotomicrografia de região central corada com H&E contendo tela de pericárdio sem antibiótico em maior aumento. * = Pericárdio bovino descelularizado. Seta vertical = Reação inflamatória. C) Fotomicrografia de região central corada com H&E contendo tela de polipropileno em maior aumento. Estrela = Tela de polipropileno. Seta vertical = Reação inflamatória. D) Fotomicrografia de região central corada com H&E contendo tela de pericárdio nanopartículas de prata em maior aumento. *= Pericárdio bovino descelularizado. Seta vertical = Reação inflamatória.
DISCUSSÃO
Os principais agentes responsáveis por infecções de telas em parede abdominal pós-cirúrgico são S. aureus (57,7%) (Staphylococcus aureus, o qual é sensível à meticilina [MSSA] ou MRSA) e E. coli; sendo assim, é importante conhecer maneiras de se evitar a própria infecção ou suas complicações mais graves6. Na revisão de Falagas e Makris, demonstrou-se a prevalência de até 63% de MRSA como etiologia de infecções de telas cirúrgicas usadas em hérnias21, o que aponta para a necessidade de medicamentos efetivos contra esse tipo de afecção.
No estudo foi utilizada a vancomicina como antimicrobiano, pois é conhecida por combater infecções por MRSA18. O uso deste antimicrobiano intravenoso não apresenta tanto benefício após a presença de infecção, uma vez que a resposta local com a presença da tela está prejudicada devido à formação de uma fibrose em cápsula que dificulta a ação da vancomicina em humanos. Além disso, o Staphylococcus spp. produz um biofilme na tela infectada, dificultando ainda mais o próprio combate da infecção pelo sistema imune, o que mostra ser necessária a retirada da tela como parte do tratamento22. Entretanto, no estudo foi observado um resultado superior do uso da vancomicina contra o desenvolvimento bacteriano de MRSA, em comparação aos outros grupos testados; a ação também é comprovada na infecção por MSSA18, mostrando que sua ação local pode ser efetiva no combate à infecção.
Em relação ao estudo das AgNPs, é possível notarmos uma discrepância no que diz respeito a resultados de estudos in vitro e in vivo em relação à ação antimicrobiana. Um estudo realizado por Ballo et al.23 evidenciou que enquanto no ambiente in vitro os antibióticos preveniram mais de 80% das infecções, no modelo in vivo as infecções foram reduzidas em apenas 22%. De forma semelhante, nos resultados do presente estudo as telas de PB acrescidas de AgNPs apresentaram menor eficácia em conter a infecção. Além disso, é possível que as AgNPs tenham ação citotóxica18, o que, junto com a perda da efetividade, tenha contribuído na formação de abcessos. Por outro lado, sabe-se que outros patógenos também causam complicações, e que podem ser evitados com o uso da prata como profilaxia, como mostrado em nosso estudo anterior com MSSA18. Desta forma, podem ocorrer ajustes de dose e redução dos mecanismos citotóxicos em pesquisas posteriores.
Sobre o uso de telas biológicas, a base de colágeno cria um alicerce que dá estrutura e forma para guiar a regeneração tecidual do paciente, permitindo melhor infiltração vascular e formação do novo tecido subcutâneo, enquanto passam por processo de remodelação7,8. Esses materiais já são usados em diversos tipos de cirurgia, uma vez que o colágeno apresenta boa biocompatibilidade, biodegradação e ausência de toxicidade7,8,24,25. Neste cenário, o processo de descelularização do PB se mostra indispensável. O método usado para a descelularização das nossas telas se mostrou efetivo, conforme é perceptível a ausência de núcleos no PB (Figura 3)18,26.
Assim sendo, foi observado na tela acrescida de vancomicina a ação antimicrobiana, bem como uma boa integração no subcutâneo do animal, e a ocorrência de neovascularização, com um menor processo inflamatório local, o que pode ser observado pela mínima infiltração de neutrófilos.
Diante das várias opções de telas biológicas, a literatura costuma ser conflitante sobre as indicações dessas em relação à TPP. Isso se deve tanto à qualidade dos ensaios clínicos randomizados (ECR), quanto aos parâmetros utilizados27. As meta-análises tendem a agrupar as telas biológicas com as biossintéticas na comparação com a TPP, produzindo resultados enviesados28,29.
Analisando ECRs com telas biológicas a partir de PB, a tela da Balance Medical, Ltd. (Beijing, China) usada em hérnias inguinais, não teve diferença em comparação às TPP quanto a recorrência ou inflamação, e demonstrou menor taxa de dor até 3 meses de pós-operatório30. Outro ECR mostrou que a Tutomesh® teve menor ISC e menor recorrência em relação à sutura primária e à TPP, e menos seroma em comparação à TPP31. Isto demonstra o grande potencial de telas cirúrgicas biológicas derivadas de pericárdio bovino, e principalmente daquelas acrescidas de antibióticos.
CONCLUSÃO
A tela de pericárdio bovino impregnada com vancomicina se mostrou efetiva no controle da infecção causada pela bactéria de Staphylococcus aureus resistente à meticilina no modelo in vivo. A tela impregnada com nanopartículas de prata se mostrou inferior e com alta reação local quando utilizada para o controle de infecção do MRSA.
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