Estratégias para manejo e prevenção da síndrome de abstinência em pacientes pediátricos críticos: revisão sistemática

Klein, Kassiely; Pereira, Jéssica Silveira; Curtinaz, Kátia Adriana Lins Jaines; Jantsch, Leonardo Bigolin; Souza, Neila Santini de; Carvalho, Paulo Roberto Antonaccio

doi:10.5935/0103-507X.20220145-pt

person Kassiely Klein

schoolPrograma de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre (RS), Brasil

0000-0002-6703-4526

person Jéssica Silveira Pereira

schoolPrograma de Pós-Graduação em Patologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre - Porto Alegre (RS), Brasil

0000-0001-8470-1178

person Kátia Adriana Lins Jaines Curtinaz

schoolPrograma de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre (RS), Brasil

0000-0002-7337-9520

person Leonardo Bigolin Jantsch

schoolDepartamento de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Santa Maria, Campus Palmeira das Missões - Palmeira das Missões (RS), Brasil

0000-0002-4571-183X

person Neila Santini de Souza

schoolDepartamento de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Santa Maria, Campus Palmeira das Missões - Palmeira das Missões (RS), Brasil

0000-0002-5083-9432

person Paulo Roberto Antonaccio Carvalho

schoolDepartamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre (RS), Brasil

0000-0002-4197-3541

Editor responsável: Arnaldo Prata-Barbosa

Autor correspondente: Kassiely Klein, Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Rua Protásio Alves, 395, CEP: 90110-020 - Porto Alegre (RS), Brasil, E-mail:
kleinkassy17@gmail.com

Conflitos de interesse: Nenhum.

Consulta	Mapeamento dos termos	Registros recuperados
1#	"Substance Withdrawal Syndrome/therapy"[mh] OR "Substance Withdrawal Syndrome/prevention and control"[mh] OR withdraw^[tw] OR Abstinen^[tw]) AND
2#	"Iatrogenic Disease/therapy"[mh] OR "Iatrogenic Disease/prevention and control"[mh] OR "Analgesics, Opioid/therapeutic use"[mh] OR "Benzodiazepines/therapeutic use"[mh] OR "Morphine Derivatives/therapeutic use"[mh] OR "Fentanyl/therapeutic use"[mh] OR "Dexmedetomidine/therapeutic use"[mh] OR "Ketamine/therapeutic use"[mh] OR “Iatrogen”^[tw] OR “Hospital-Acquired”[tw] OR “Opioid^[tw] OR “Benzodiazepin”^[tw] OR “Morphine”[tw] OR “Codeine”[tw] OR “Hydrocodone”[tw] OR “Oxycodone”[tw] OR “Dihydromorphine”[tw] OR “Ethylmorphine”[tw] OR “Hydromorphone”[tw] OR “Oxymorphone”[tw] OR “Thebaine”[tw] OR “Phentanyl”[tw] OR “Fentanyl”[tw] OR “Alfentanil”[tw] OR “Sufentanil”tw] OR “Midazolam”[tw] OR “Dexmedetomidine”[tw] OR “Ketamine”[tw]) AND*	437 resultados
3#	“Critical Illness”[mh] OR “Critical Care”[mh] OR “Intensive Care Units, Pediatric”[mh] OR “Critical Illness”^[tw] OR “Critically Ill”[tw] OR “Critical Care”[tw] OR “Intensive Care”[tw] OR “ICU”[tw] OR “NICU”[tw] OR “PICU”[tw]) AND*
4#	“Child”[mh] OR “Infant”[mh] OR “Child”^[tw] OR “Preschool”^[tw] OR “School”^[tw] OR “Infant”^[tw] OR “Newborn”^[tw] OR Neonat^[tw] OR “Paediatric”^[tw] OR “Pediatric”^[tw])

Autor, país	Metodologia	População	n	Idade	Controle/Intervenção
Amirnovin et al.,(⁸) Estados Unidos	Prospectivo pré e pós-intervenção	Crianças admitidas em UTI pediátrica cardíaca, que receberam infusões de opioides ≥7 dias	119	< 21 anos (média 10 meses)	Controle: desmame a critério médico Intervenção: desmame protocolizado
Bowens et al.,(¹⁹) Estados Unidos	Prospectivo, duplo-cego, randomizado	Crianças admitidas em UTI pediátrica com infusão ≥ 5 dias de fentanil	68	> 28 dias a < 18 anos (média 4,4 meses)	Controle: gestão protocolizada da SA em “baixas doses” (conforme o peso) de metadona Intervenção: gestão protocolizada da SA usando metadona em “altas doses” (conforme taxa de infusão de fentanil)
Garisto et al.,(²⁰) Itália	Ensaio clínico randomizado	Crianças admitidas em UTI pediátrica com cardiopatias congênitas	48	> 28 dias a < 24 meses (média 5,5 meses)	Controle: uso de opioides e benzodiazepínicos isoladamente Intervenção: uso de benzodiazepínicos e opioides com dexmedetomidina
Hünseler et al.,(²¹) Alemanha	Prospectivo, duplo-cego, controlado randomizado	Crianças admitidas em UTI pediátrica em uso de VM por mais de 3 dias e uso de midazolam e fentanil	219	RN com IG > 37 semanas até 2 anos (média 10 meses)	Controle: pacientes receberam infusão de clonidina Intervenção: pacientes receberam infusão de placebo
Tiacharoen et al.,(²²) Tailândia	Estudo aberto, randomizado e controlado	Crianças que receberam sedativos ou analgésicos intravenosos por ≥ 5 dias	30	> 1 mês e < 18 anos (média 20,76 meses)	Controle: desmame a critério médico Intervenção: desmame protocolizado por meio da avaliação de risco para desenvolvimento de SA
Gaillard-Le Roux et al.,(²³) França	Prospectivo, antes e depois	Crianças admitidas em UTI pediátrica	194	> 28 dias a < 18 anos (média 6,6 meses)	Controle: desmame a critério médico Intervenção: desmame protocolizado
Sanchez-Pinto et al.,(²⁴) Estados Unidos	Prospectivo pré e pós-intervenção	Crianças admitidas em UTI pediátrica que receberam opioides programados por ≥ 7 dias	107	< 21 anos (média 26,4 meses)	Controle: desmame a critério médico Intervenção: desmame protocolizado
Geven et al.,(²⁵) Holanda	Observacional retrospectivo	Crianças admitidas em UTI pediátrica que fizeram uso de benzodiazepínicos e opioides por 48 horas continuamente	102	< 18 anos (média 14 meses)	Observação dos pacientes desmamados com dexmedetomidina após uso de benzodiazepínicos e opioides
Sperotto F, et al.,(²⁶) Italia	Prospectivo observacional	Pacientes com < 18 anos que receberam dexmedetomidina por período superior ou igual a 24 horas	163	< 18 anos (média 13 meses)	Observação dos pacientes antes e após 24 horas de infusão de dexmedetomidina
van der Vossen et al.,(²⁷) Holanda	Coorte retrospectivo	Crianças admitidas em UTI pediátrica	73	< 18 anos (média 63,3 meses)	Controle: avaliação dos pacientes antes da conversão de midazolam para lorazepam Intervenção: avaliação dos pacientes 48 horas após a conversão
Sanavia et al,(²⁸) Espanha	Prospectivo observacional	Crianças admitidas em UTI pediátrica que receberam infusões contínuas de sedativos e analgésicos por > 4 dias	100	> 1 mês a 16 anos (média 8 meses)	Observação dos pacientes utilizando protocolo de rotação de medicamentos
Berrens et al.,(²⁹) Estados Unidos	Estudo retrospectivo	Crianças admitidas em UTI pediátrica	50	> 1 mês a < 18 anos (média 24 meses)	Observação dos pacientes desmamados com clonidina comparados aos desmamados com dexmedetomidina isoladamente

Autor	Protocolo	Instrumentos	Drogas	Conversão	SA	Resultados
Amirnovin et al.(⁸)	Protocolo de estratificação de risco de SA com base no tempo de exposição aos opioides e/ou benzodiazepínicos. Risco baixo (< 5 dias), risco moderado (≥ 5 - 7 dias), risco alto (> 7 a 30 dias) e risco muito alto (> 30 dias)	WAT-1	Morfina Sulfentanil Midazolam Dexmedetomidina Clonidina	Risco moderado: - Benzodiazepínicos → lorazepam (máximo 4mg) - Opioides → hidromorfona IV intermitente (0,01 a 0,06mg/kg - máximo 2mg) a cada 4 horas Alto e muito alto risco: metadona oral (0,05 a 0,15mg/kg - máximo 10mg) a cada 8 horas	4,9% versus 14,1%; p < 0,01	↓ Infusão dos opioides (19,0 versus 30,0 dias; p < 0,01) ↓ Benzodiazepínicos (5,3 versus 22,7 dias; p < 0,01) ↓ Clonidina (14% versus 32%; p = 0,02) Sem diferença na exposição da dexmedetomidina
Tiacharoen et al.(²²)	Protocolo de estratificação de risco de desenvolver SA, alto risco: total dose cumulativa de fentanil > 0,5mg/kg; dose cumulativa de midazolam > 40mg/kg; e duração da infusão intravenosa contínua de opioides/sedativos > 10 dias	SBS WAT-1	Fentanil Morfina Midazolam	Fentanil → metadona oral (máximo 10mg) a cada 6 horas (dose total/dia de fentanil x 6,5 = dose de metadona mg/dia/6 horas) Midazolam → lorazepam oral (máximo 2mg) a cada 12 horas (dose total/dia de fentanil x 0,1 = dose de lorazepam mg/dia/12 horas) Alto risco: ↓ dose lorazepam/metadona 10%/dia Baixo risco: ↓ dose lorazepam/metadona 20%/dia	81% versus 84%; p = 0,865	↓ Fase inicial do desmame (p = 0,026) ↓ Dose cumulativa de solução de morfina (p = 0,016)
Gaillard-Le Roux et al.(²³)	Avaliação dos pacientes com escala Comfort-B a cada 3 horas ou SN, a fim de manter níveis de sedação entre 11 - 17 e 7 - 11	Comfort-B SOS	Midazolam; Sulfentanil Morfina Clonidina Cetamina	Comfort-B entre: (11 - 17) (< 11) (< 8) ↓ Sulfentanil 0,1µ/kg/hora ↓ Morfina 0,15mg/kg/dia Comfort-B entre: (11 - 17) (8 - 11) 1-3 bólus/3 horas Comfort-B entre: (> 17) (> 11) ↑ Sulfentanil 0,1µ/kg/hora ↑ Morfina 0,15mg/kg/dia	Sem diferença	↓ Midazolam (1 [0,56 - 1,8] versus 1,2 [0,85 - 2,4]; p = 0,02) Nenhuma diferença foi mostrada quanto aos opioides
Sanchez-Pinto et al.(²⁴)	Protocolo de estratificação de risco de SA com base no tempo de exposição aos opioides e/ou benzodiazepínicos. Risco baixo (< 5 dias), risco moderado (≥ 5 - 7 dias), risco alto (> 7 a 30 dias) e risco muito alto (> 30 dias).	WAT-1	Morfina Sulfentanil Midazolam Dexmedetomidina Clonidina	Risco moderado: - Benzodiazepínicos → lorazepam (máximo 4mg) - Opioides → hidromorfona IV intermitente (0,01 a 0,06mg/kg - máximo 2mg) cada 4 horas Alto e muito alto risco: - Metadona oral (0,05 a 0,15mg/kg - máximo 10mg) a cada 8 horas	Sem diferença (2,6% pós versus 4% pré; p = 0,29)	↓ Infusão dos opioides (17 versus 22,5 dias, p = 0,01) ↓ Desmame dos opioides (12 versus 18 dias, p = 0,01)
Sanavia et al.(²⁸)	Protocolo de rotação de medicamentos. Alternando opioides com analgésicos não opioides e benzodiazepínicos com sedativos não benzodiazepínicos.	Comfort SOS	Fentanil Cetamina Remifentanil Midazolam Dexmedetomidina Clonidina Propofol Morfina	- Primeira rotação (0 - 4 dias): fentanil + midazolam convertido em clonidina - Segunda rotação (5 - 8 dias): cetamina e propofol convertido em metamizole - Terceira rotação (9 - 12 dias): remifentanil e midazolam convertido em clonidina - Quarta rotação (13 - 16 dias): Dexmedetomidina convertido em morfina	34,3% versus 84,6%; p < 0,001	↓ Tempo de permanência na UTI pediátrica (mediana 16 versus 25 dias; p = 0,003) ↓ Infusão de opioides (mediana 5 versus 7 dias para fentanil; p = 0,004), benzodiazepinas (mediana 5 versus 9 dias; p = 0,001) e propofol (mediana 4 versus 8 d; p = 0,001) na coorte de crianças em que o protocolo foi seguido corretamente

Identificação	Infusões	Estratégias	Desmame	Bólus	SA	Resultados
Bowens et al.(¹⁹)	Infusão de fentanil > 5 dias; (dosagens não estabelecidas/ NR - se pacientes receberam outros esquemas terapêuticos)	Os pacientes foram monitorados pela escala MNWS e avaliados a cada 6 horas ou SN (escores > 8 - indicativo de SA) Os pacientes eram avaliados 12 horas após a primeira dose de metadona	Metadona em doses baixas: 0,1mg/kg/dose (baseada no peso) Metadona em doses altas: 0,1mg/kg/dose versus taxa de infusão de fentanil mais recente Metadona administrada a cada 6 horas nas primeiras 24 horas e em 12 horas nas seguintes 24 horas	NR	NR	Pacientes que não conseguiram completar a redução gradual da metadona ↑ Tempo de infusão de fentanil [0,58 (0,3 - 1,1) versus 0,83 (0,4 - 2,5) p = 0,17] ↑ Tempo de internação hospitalar [12 (9 - 18) versus 22 (16 - 35,3) p = 0,01]
Garisto et al.(²⁰)	CONTROL midazolam 0,1mg/kg/hora, morfina 20mcg/k/hora e bólus de paracetamol 7,5 - 15mg/kg a cada 6 horas D-CASE dexmedetomidina 0,5mcg/kg/hora, midazolam 0,05mg/kg/hora, morfina 10mcg/kg/hora e paracetamol 7,5 - 15mg/kg a cada 6 horas	↓ 25% sedoanalgesia se Comfort (2/2 horas) entre (8 - 16) ↑ 25% sedoanalgesia se Comfort entre (27 - 40) FLACC (pacientes com respiração espontânea) SOS (≥ 72 horas sedoanalgesia) - avaliação por 24 horas a cada 8 horas	CONTROL: morfina, dose de 10mcg/kg/hora D-CASE: morfina 5mcg/kg/hora e dexmedetomidina 0,5mcg/kg/hora A morfina em ambos os grupos foi interrompida quando ↓ dexmedetomidina em 25% a cada 2 horas e suspensa após 8 horas	A critério médico	CONTROL versus D-CASE SOS 6 (IQR 3 - 8) versus 3 (IQR 3 - 5) - 8 horas SOS 5 (IQR 4 - 7) versus 3 (IQR 2 - 4) - 16 e 24 horas	↓ Tempo de VM de 33,5 (16,7 -75) versus 41,5 (23,7 - 71,2) ↓ Escores SOS Sem alteração das escalas Comfort e FLACC
Hünseler et al.(²¹)	Fentanil 10 - 15 µg/kg/hora (dose máxima) Midazolam 300 - 600µg/kg/hora (dose máxima)	Hartwing a cada 6 horas (tendo escores-alvo de 9 - 13) Comfort Finnegan	↓ 10 - 20% da infusão de fentanil e midazolam a cada 6 horas A clonidina era iniciada 96 horas após o início do estudo, com dose de 1µg/kg/hora e reduzida sua dose pela metade após 48 horas da interrupção da infusão do midazolam e fentanil	Fentanil: 0,5 - 5,0µg/kg Midazolam: 25 - 100µg/kg Tiopental: 2 - 7 mg/kg	Placebo versus clonidina Finnegan: 6,5 (± 2,7) versus 7,4 (± 2,6) (p = 0,020)	↓ Doses de fentanil e midazolam. Pacientes que fizeram uso de clonidina 1µg/kg/hora; ↓ sinais e sintomas de abstinência (p < 0,001)
Geven et al.(²⁵)	Midazolam 0,3mg/kg/hora (dose máxima) Morfina 30µg/kg/hora (dose máxima) Dexmedetomidina 1,5µg/kg/hora (dose máxima)	Utilização da escala Comfort - 3 vezes ao dia SOS - 3 vezes ao dia (≥ 72 horas sedoanalgesia) Se Comfort > 17 iniciava-se dexmedetomidina 1,5µg/kg/hora (dose máxima)	↓ Midazolam 0,05 mg/kg/hora a cada 8 horas ↓ Morfina 5µg/kg/h a cada 8 horas ↓ Dexmedetomidina 0,2µg/kg/hora a cada 8 horas	NR	Uso versus não uso de dexmedetomidina SOS 2 (IQR 1 - 3) versus 3 (IQR 1 - 4); p = 0,51	Dexmedetomidina não teve efeito preventivo sobre o desenvolvimento da SA (p = 0,19)
Sperotto et al.(²⁶)	Doses não definidas (NR - se pacientes receberam outros esquemas terapêuticos)	Avaliação dos pacientes com as escalas Comfort-B, WAT-1 ≥ 3 e CADS ≥ 9 imediatamente antes do início da dexmedetomidina e 24 horas após a infusão de dexmedetomidina	NR	NR	↓ SA (de 31/163 [19%] a 3/163 [2%]; p < 0,001) após 24 horas de infusão da dexmedetomidina	↓ Comfort-B ↓ WAT-1 ↓ CADS ↓ Dosagens/kg/hora de benzodiazepínicos, opioides, propofol e cetamina
van der Vossen et al.(²⁷)	Uso de fentanil (dosagens não estabelecidas)	SOS, Comfort-B e NISS aplicada 48 horas antes da substituição até 48 horas após a substituição (SA se SOS ≥ 4) Comfort-B (≥ 23 ou 11 - 22 com NISS de 1 = subsedação) Comfort-B de 11 - 22 com NISS de 2 = sedação adequada)	↓ 10% da infusão inicial de midazolam se paciente infundiu de 6 a 9 dias a cada 24 horas ≥ 10 dias redução a cada 48 horas Lorazepam oral é calculada dividindo-se a dose diária de midazolam por 12, administrado a cada 4 horas Resgate de midazolam (0,1mg/kg) se SOS ≥ 4	NR	Antes versus depois do uso de lorazepam oral Escores SOS (0 - 9) versus (0 - 5)	↓ Sinais e sintomas da SA ↑ Sedação excessiva (↑ escores de NISS e Comfort-B) ↓ Doses de resgate de midazolam e outros sedativos
Berrens et al.(²⁹)	Infusão de dexmedetomidina por ≥ 5 dias (NR - se pacientes receberam outros esquemas terapêuticos)	Um paciente foi considerado agitado se os termos agitação, agitado ou irritável apareceram registrados em prontuário Avaliado por meio dos sintomas sem escala padronizada	Desmame utilizando clonidina: 1 - 2 dias antes da interrupção da infusão de dexmedetomidina- dose de 5 a 10mcg/kg/dia Desmame lento da dexmedetomidina: desmamada em 0,2µg/kg a cada 6 a 12 horas	NR	NR	Sem diferença dos sinais e sintomas da SA entre os grupos A clonidina não afetou a duração do desmame de dexmedetomidina ou tempo de internação na UTI pediátrica

Autor	Metodologia	Sequência aleatória	Sigilo de alocação	Cegamento dos participantes	Cegamento dos avaliadores dos desfechos	Desfechos incompletos	Relato seletivo	Outros vieses
Ferramenta RoB 2.0 -ECR
Bowens et al.(¹⁹)
Garisto et al.(²⁰)
Hünseler et al.(²¹)
Tiacharoen et al.(²²)
Ferramenta Robins – ECNR
		Viés por confundimento	Viés de seleção	Viés na classificação das intervenções	Viés por desvio das intervenções	Viés por dados faltantes	Viés na medida dos desfechos	Viés na seleção dos resultados
Amirnovin et al.(⁸)	Prospectivo pré e pós-intervenção
Gaillard-Le Roux et al.(²³)	Prospectivo, antes e depois
Sanchez-Pinto et al.(²⁴)	Prospectivo pré e pós-intervenção

Autor	Metodologia	Semelhança entre grupos	Medida de exposição igual entre os grupos	Medida de exposição válida	Identificação dos fatores de confusão	Estratégias para lidar com fatores de confusão	Pacientes livres de desfecho no início da pesquisa	Medida de resultados validos	Tempo de seguimento suficiente	Seguimento completo/ registro das perdas	Adotadas estratégias para acompanhamentos incompletos	Análise estatística adequada
Geven et al.(²⁵)	Retrospectivo observacional	N	N	S	S	S	N	S	S	N	N	S
Sperotto et al.(²⁶)	Prospectivo observacional	S	N	S	NA	NA	N	S	N	NA	NA	S
van der Vossen et al.(²⁷)	Retrospectivo observacional	S	N	NA	NA	NA	N	N	S	N	N	S
Sanavia et al.(²⁸)	Prospectivo observacional	S	N	S	N	N	N	S	S	N	N	S
Berrens et al.(²⁹)	Retrospectivo observacional	S	N	S	S	NA	N	S	S	N	N	S