Cigarro eletrônico e carcinogênese: uma revisão narrativaResumo
Dispositivos eletrônicos de administração de nicotina (ENDS, na sigla em inglês), comumente conhecidos como cigarros eletrônicos, tornaram-se cada vez mais populares. No entanto, apesar dos riscos bem estabelecidos para a saúde humana, os mecanismos de carcinogênese permanecem obscuros. As principais características dos carcinógenos fornecem uma estratégia eficiente para identificar e organizar dados de estudos mecanísticos. Nosso objetivo foi identificar, organizar e sintetizar as evidências biológicas que indicam o potencial carcinogênico desses dispositivos, categorizando-as em cinco características principais potencialmente envolvidas na iniciação e/ou promoção do câncer: imunossupressão, inflamação, genotoxicidade, estresse oxidativo e alterações epigenéticas. Uma revisão narrativa foi conduzida por meio de uma busca bibliográfica de artigos publicados em inglês nos últimos dez anos (2015-2025) nas bases de dados científicas PubMed, Scopus, EMBASE e Lilacs, utilizando uma ampla combinação de descritores de exposição e efeito. A análise dos estudos selecionados sugere que os cigarros eletrônicos causam efeitos tóxicos no sistema imunológico (atividade imunossupressora e pró-inflamatória), no DNA (efeitos de genotoxicidade e estresse oxidativo) e atuam como disruptores da expressão gênica.
Palavras-chave:
Vaporização; Toxicidade; Neoplasias; Câncer.
Abstract
Electronic Nicotine Delivery Devices (ENDS), commonly known as e-cigarettes, have become increasingly popular. However, despite the well-established human health risks, the mechanisms of carcinogenesis remain unclear. The key characteristics of carcinogens provide an efficient strategy for identifying and organizing data from mechanistic studies. We aimed to identify, organize, and synthesize the biological evidence indicating the carcinogenic potential of these devices, categorizing them into five key characteristics potentially involved in cancer initiation and/or promotion: immunosuppression, inflammation, genotoxicity, oxidative stress, and epigenetic alterations. A narrative review was conducted through a bibliographic search of articles published in English over the past ten years (2015-2025) in the following scientific databases PubMed, Scopus, EMBASE, and Lilacs, using an extensive combination of exposure and effect descriptors. The analysis of the selected studies suggests that e-cigarettes cause toxic effects on the immune system (immunosuppressive and pro-inflammatory activity), on DNA (genotoxicity and oxidative stress effects), and act as a disruptor of gene expression.
Keywords:
Vaping; Toxicity; Neoplasms; Cancer.
Introdução
Os dispositivos eletrônicos para fumar (DEFs), conhecidos como cigarros eletrônicos, são sistemas de aquecimento de líquidos que criam aerossóis a serem inalados pelo usuário, sem combustão de tabaco. A maior parte desses DEFs são sistemas de entrega de nicotina, havendo versões sem nicotina. Nesses líquidos, há aditivos que possuem sabores variados e atrativos, além de substâncias tóxicas, muitas das quais aparentam exceder os limites considerados seguros (Bernal et al., 2023). Apesar de o fumo tradicional estar associado ao risco de câncer, a contribuição dos DEFs para a carcinogênese ainda é desconhecida. Somam-se a isso o risco da utilização concomitante ao cigarro convencional e os possíveis efeitos sinérgicos.
As características-chave dos mecanismos de carcinogênese publicados pela Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (Smith et al., 2015) representam uma estratégia eficiente de identificação e organização de dados de estudos sobre os mecanismos de carcinogênese. Por esse método, todos os carcinógenos humanos conhecidos possuem ao menos uma dessas propriedades: i) é eletrofílico ou pode ser ativado metabolicamente a eletrófilo; ii) é genotóxico; iii) altera o reparo de DNA ou causa instabilidade genômica; iv) induz alterações epigenéticas; v) induz estresse oxidativo; vi) induz inflamação crônica; vii) é imunossupressor; viii) modula os efeitos mediados por receptor; ix) causa imortalização; e x) altera proliferação, morte celular ou oferta de nutrientes (Smith et al., 2015).
Dados da literatura advindos de estudos experimentais em modelos murinos têm fornecido evidências consistentes sobre os efeitos deletérios dos DEFs sobre múltiplos sistemas biológicos, revelando mecanismos de carcinogenicidade que merecem investigação detalhada em populações humanas. Nesse sentido, foi observado que:
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i) a exposição aos DEFs diminuiu significativamente a capacidade de defesa contra infecções em camundongos, reduzindo a fagocitose pelos macrófagos alveolares e aumentando a susceptibilidade a infecções bacterianas e virais, com maior morbidade e mortalidade (Sussan et al., 2015; Hwang et al., 2016; Serpa et al., 2020);
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ii) os DEFs induziram padrões inflamatórios complexos, alterando a distribuição de macrófagos e neutrófilos, modificando o perfil de secreção de citocinas e de infiltração celular no lavado broncoalveolar (LBA), com respostas específicas dependentes dos aromas utilizados (Lerner et al., 2015; Hwang et al., 2016; Muthumalage et al., 2020; Been et al., 2022);
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iii) múltiplos estudos demonstraram elevação consistente de marcadores de estresse oxidativo (MDA e 8-OHdG) após exposição aos DEFs, indicando dano celular sistêmico, independentemente do tipo de aromatizante utilizado (Been et al., 2022);
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iv) a exposição aos DEFs causou redução dos níveis séricos de IgM, alterações na frequência de linfócitos B e T, e redistribuição de células T auxiliadoras (CD4+), além de promover expansão de células imunossupressoras produtoras de IL-10 em modelos específicos (Lechasseur et al., 2020; Scieszka et al., 2023; Kastratovic et al., 2025); e
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v) estudos em ratos Sprague Dawley demonstraram efeitos genotóxicos e mutagênicos dos vapores dos DEFs, incluindo danos ao DNA de leucócitos, aumento na frequência de reticulócitos micronucleados, mielossupressão, e efeitos pró-mutagênicos dos metabólitos urinários, sugerindo aumento para mutações pontuais e mudança de quadro de leitura (Canistro; Vivarelli; Cirillo, 2017).
O cigarro eletrônico (e-cig; DEF) representa um desafio para a saúde pública, em especial para os mais jovens, com sua popularização baseada em uma suposta benignidade comparada ao do cigarro convencional, sendo, por vezes, considerado como alternativa segura, inclusive como estratégia para cessação do tabagismo. Assim, o objetivo da presente revisão é identificar, organizar e sintetizar as evidências biológicas que apontam o potencial carcinogênico desses dispositivos, com a intenção de subsidiar medidas de proteção à saúde. Para este trabalho, foram selecionadas cinco características-chave, a saber: imunossupressão, indução de inflamação, genotoxicidade, indução de estresse oxidativo e alterações epigenéticas.
Métodos
Trata-se de uma revisão narrativa, para a qual foi realizada pesquisa bibliográfica de artigos publicados em inglês (2015 a 2025) nas bases de dados científicas PubMed, Scopus, EMBASE e Lilacs.1
Para identificar os termos de busca, foram consultados os vocabulários controlados da área da saúde DeCs (Descritores em Ciências da Saúde), MeSH (Medical Subject Headings) e EmTREE (Embase Subject Headings), utilizando a seguinte combinação de descritores:
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i) de exposição: Electronic cigarette; e-cigarette; Electronic Cigarette Vapor; electronic nicotine delivery systems; Nicotine Replacement Therapy; vaping; Vape; Heat-not-burn product; E-cigarette; ECIG; E-cigarette/electronic vapor delivery systems; E-cigs;
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ii) de efeitos genotóxicos: micronucleus; micronucleus test; Micronucleus Assay; chromosomal aberration; chromosomal aberrations; comet assay; comet test; DNA double-stranded breaks; DNA Breaks, Double-Stranded; DNA damage; Damage, DNA; DNA Injuries; DNA Injury; DNA Lesion; Genotoxic Stress; Injuries, DNA; Injury, DNA; Stress, Genotoxic; oxidative stress; Oxidative DNA damage; apoptosis; cytotoxicity; genotoxicity; Mutagenicity Tests; Ames assay; Telomere Shortening; Pig-a gene mutation assay; In vivo Pig-a gene mutation assay; PIG-A; GPI anchor, Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; CD55; CD59; CD14; CD16;
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iii) de efeitos imunotóxicos: immune; Immunity; Immune System; immunosuppression; immune response; immune cells; immunophenotyping; cytometry; flow cytometry; hemogram; blood count; complete blood count; monocyte; macrophage; macrophage activation; lymphocyte; leukocytes, NK cells; natural killer cells; granulocyte; cytokine; cytokines; antibody; antibodies; nitric oxide; c-reactive protein; inflammation; inflammatory diseases, inflammatory response, auto-immunity; allergy.
Os trabalhos considerados mais relevantes, que estudaram as cinco características-chave dos mecanismos de carcinogênese escolhidos para fazer parte desta revisão narrativa foram selecionados para discussão (Figura 1; Tabela 1), considerando como critério de exclusão o financiamento por instituições vinculadas à indústria do fumo, independentemente das declarações de conflito de interesse.
Características-chave dos carcinógenos, segundo a Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC), destacando as características revisadas no presente estudo (Smith et al., 2015). Figura confeccionada pelos autores utilizando imagens vetores de bancos de dados gratuitos.
Resultados e Discussão
Imunossupressão
A vigilância imunológica representa um importante mecanismo antitumoral extrínseco, sendo a imunossupressão persistente frequentemente associada ao risco aumentado de câncer, principalmente linfomas. Enquanto a exposição ao cigarro convencional é sabidamente conhecida por induzir um estado de imunossupressão crônica, o impacto dos DEFs é ainda pouco conhecido.
A imunidade inata constitui a linha de frente do controle antitumoral, e existem evidências de que os DEFs podem comprometer esse braço da imunidade, sendo destacado por diversos autores o efeito citotóxico nesses compartimentos celulares. Macrófagos alveolares humanos obtidos de não fumantes e a linhagem celular de monócitos humanos (THP-1) induzida a se diferenciar em macrófagos in vitro, cultivados e expostos a líquidos eletrônicos ou condensado de vapor de líquidos eletrônicos apresentaram menor viabilidade celular, tanto por apoptose quanto necrose, com o condensado sendo mais citotóxico que o líquido. Os autores também relataram que ambos inibiram significativamente a fagocitose, enquanto o vapor também induziu aumento da geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), e de citocinas e quimiocinas inflamatórias, sugerindo que o DEF vaporizado é citotóxico, pró-inflamatório e inibe a fagocitose em macrófagos alveolares (Scott et al., 2018).
Bradley et al. (2025) mostraram que linhagens humanas imortalizadas de macrófagos de sistema nervoso central (DBTRG-05MG) e periférico (KG-1), expostas aos líquidos eletrônicos, especialmente os aromatizados, exibiram redução de viabilidade celular e de atividade fagocítica, em conjunto com o aumento das ROS e de citocinas pró-inflamatórias. Ao avaliar os macrófagos humanos expostos ao aerossol de DEF, com ou sem nicotina, foi observada redução significativa da fagocitose de Escherichia coli por estas células inatas (Rahman et al., 2023). Em um modelo de cultura ex vivo de tecido pulmonar normal, a exposição deste tecido aos e-juices foi capaz de agravar a infecção por Influenza A através da desregulação da sinalização por TRAIL (Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) (Agraval et al., 2023).
Dados de proteômica da saliva de afro-americanos usuários de DEF mostram que esses indivíduos exibem comprometimento da resposta inata oral, com diminuição de diversas atividades: fagocitose mediada por receptor gamma, função de células NK, migração leucocitária e da função fagossômica, com redução da defesa contra invasão bacteriana pela perda de integridade da barreira mucosa (He et al., 2025).
Por fim, o epitélio pulmonar também é um importante mecanismo inato de proteção contra infecções. A exposição in vitro do epitélio respiratório humano aos aromatizantes de mentol e canela presentes nos DEFs induziu comprometimento da barreira epitelial do trato respiratório e agravou os efeitos citopáticos da infecção pelo vírus sincicial respiratório (RSV) (Raduka et al., 2023). A disfunção da barreira também foi demonstrada in vitro em linhagem 16-HBE (Muthumalage et al., 2019) e nas linhagens Calu-3 e Beas-2B, de células epiteliais brônquicas humanas, estas últimas acompanhadas de dano celular decorrente da infecção por SARS-CoV-2 intensificado pela exposição aos DEFs (Tsou et al., 2022).
Estudo in vitro comparativo sobre os efeitos do fumo do cigarro versus do vapor de tabaco aquecido sobre linfócitos T humanos CD4+ imortalizados (linhagem Jurkat) demonstrou que ambos resultaram em aumento da morte celular, com o fumo sendo mais citotóxico que o vapor. Além disso, o fumo induziu elevação na produção de ROS, óxido nítrico (NO) e citocinas inflamatórias, enquanto o vapor aquecido teve efeitos mais moderados. Ambos os tipos de exposição reduziram a secreção de interleucina-2 (IL-2) induzida por phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) e reduziram a proliferação celular (Scharf et al., 2021). Apesar de a linhagem Jurkat ser proveniente de uma leucemia aguda (portanto, de precursores T) e guardar diferenças em relação aos linfócitos T CD4+ primários, essa linhagem possui um comportamento semelhante às células primárias e, portanto, é um modelo válido para estudos in vitro (Carrasco-Padilla et al., 2023).
Ao avaliar pacientes com colite ulcerativa, usuários de DEFs com nicotina, foi observado aumento significativo do número de células T reguladoras (CD4+/FoxP3+) imunossupressoras (produtoras de IL-10, TGF-β e IL-35) no sangue periférico. Já os pacientes usuários de cigarro convencional exibiram redução de três compartimentos celulares inflamatórios: i) células T helper 1 Tbx21+, produtoras de TNF-α e IFN-γ; ii) células Th2 Gata3+, produtoras de IL-4; e iii) células Th17 IL-23R+/γT+, produtoras de IL-17 e IL-22 (Kastratovic et al., 2025).
A imunossupressão induzida pela nicotina é bem conhecida (Geng et al., 1995; White et al., 2024) e pode explicar, em parte, os resultados observados, no entanto, os autores ponderam que, como a quantidade de nicotina nos DEFs é semelhante ao cigarro convencional, as diferenças observadas entre os dois grupos devem ser devido às diferenças na composição de agentes tóxicos nos aerossóis desses dois produtos (Kastratovic et al., 2025).
O uso de DEF também foi associado ao aumento da ativação de células B humanas, acompanhado de alterações funcionais, tais como aumento da troca de classe, expansão clonal e maior tendência à produção de IgA (Moll et al., 2025). Por fim, foi identificada a baixa frequência de estudos sobre os efeitos na imunidade adquirida e a necessidade de mais estudos observacionais em populações humanas usuárias de DEF, com especial ênfase na detecção da imunossupressão.
Indução de inflamação
A inflamação é um potente fator promotor de câncer, contribuindo para a sobrevivência, proliferação e expansão de células neoplásicas. Assim, os agentes promotores, por atuarem de maneira reversível e representarem uma etapa limitante do crescimento tumoral, podem contribuir de maneira decisiva para a prevenção primária do câncer. Em linhas gerais, os dados aqui apresentados indicam que a exposição, tanto de curta duração, quanto habitual aos diferentes aerossóis disponíveis para DEFs, induz relevante modificação da composição celular e humoral compatível com processos pró-inflamatórios locais e sistêmicos, que podem potencializar o desenvolvimento de doenças inflamatórias crônicas e os eventos carcinogênicos iniciais.
Estudos in vitro em células humanas
A fim de avaliar a resposta inflamatória e a disfunção da barreira causadas por diferentes produtos químicos aromatizantes de DEF, Gerloff et al. (2017) demonstraram que acetoin, diacetil, pentanediona, maltol, orto-vanilina induziram liberação de IL-8 em células Beas-2B e fibroblastos pulmonares humanos (HFL-1) de forma dose-dependente. Da mesma forma, ao avaliar a exposição a aromatizantes em duas linhagens celulares monocíticas humanas - células monocíticas U937 (tecido pleural humano) e células da linhagem celular monócito-macrófago humano MonoMac 6 (estabelecida a partir do sangue periférico de paciente com leucemia monoblástica) - foi confirmado que a maioria dos aromatizantes aumentou IL-8 em células monocíticas, com diacetil, pentanodiona, o-vanilina, maltol e cumarina demonstrando efeitos pró-inflamatórios dose-dependentes (Muthumalage et al., 2018).
A exposição de células epiteliais do trato respiratório humano ao aerossol com sabor de tabaco resultou em secreção aumentada das citocinas inflamatórias IL-6, possui papel central na regulação da resposta imune e inflamação, e IL-8, um potente indutor da quimiotaxia de neutrófilos. Em fibroblastos pulmonares, apenas o líquido com aroma de canela estimulou a secreção de IL-8, enquanto o líquido com sabor de tabaco sem nicotina não produziu aumento, mas na presença de nicotina foi capaz de induzir IL-8 (Lerner et al., 2015). Por outro lado, Wang et al. (2024) demonstraram que a exposição da linhagem HFL-1 e células Beas-2B ao aerosol sabor tabaco sem nicotina também aumentou os níveis de IL-8, mas o sabor mentol não induziu alterações (Wang et al., 2024).
Sundar et al. (2016) demonstraram que fibroblastos do ligamento periodontal humano (HPdLFs) e células progenitoras do epitélio gengival humano (HGEPp) expostos ao vapor de cigarros eletrônicos (com e sem nicotina; diferentes durações de exposição) apresentaram aumento de respostas inflamatórias, comparável ao cigarro convencional. Os autores observaram aumento significativo de IL-8 e PGE2 em sobrenadante de cultura celular, além de elevação de COX-2 e proteína S100A8, ambos relacionados à resposta inflamatória, bem como a expressão exacerbada do receptor RAGE, envolvido em processos inflamatórios crônicos, e que foi significativamente aumentado com DEFs aromatizados (mentol). Ao avaliar HGFs quanto aos efeitos dos líquidos de DEFs, Sancilio et al. (2016) observaram citotoxicidade, sugerindo potencial papel na patogênese da periodontite.
Ao avaliar o efeito de aromatizantes na função das células endoteliais aórticas humanas (HAECs), foi observado que aromatizantes como baunilha, cinamaldeído, eugenol e acetilpiridina presentes nos DEFs aumentaram a expressão de IL-6, mesmo em concentrações baixas (0,001-0,01 mmol/L). Além disso, a baunilha também aumentou a expressão de molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1), revelando que, mesmo em baixas concentrações, os aromatizantes podem induzir inflamação e disfunção celular (Fetterman et al., 2018).
Utilizando um modelo fisiologicamente relevante das vias aéreas humanas, composto por células Calu-3 e fibroblastos pulmonares (MRC-5) co-cultivados, Vasanthi Bathrinarayanan et al. (2018) demonstraram aumento evidente da produção de IL-6 e IL-8 após exposição prolongada ao vapor de DEF. Em uma modelagem comparativa utilizando um dispositivo de via aérea revestido por epitélio bronquiolar humano vivo de pacientes normais ou com a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), identificou-se aumento expressivo da secreção de IL-8 no epitélio de pacientes com DPOC, mas não no epitélio saudável (Benam et al., 2016).
Cumpre destacar que a possibilidade de utilização de produtos não regulamentados pode acarretar concentrações tóxicas exacerbadas. Em uma análise toxicológica de um painel de DEFs apreendidos no Reino Unido, Guraka et al. (2024) demonstraram que DEFs causaram um aumento dose-dependente na morte celular e na inflamação, manifestada pelo aumento da liberação de IL-1β e IL-6.
Estudos populacionais
De acordo com Singh et al. (2019), usuários de DEFs apresentaram níveis elevados de mediadores inflamatórios IL-1β, IL-6, IL-8, IL-13, interferon (IFN-γ) no plasma, aumento de IFN-γ na urina e aumento de IL-1β na saliva, quando comparados com não usuários. No plasma de usuários, também se observou o aumento de fatores de crescimento endotelial (EGF), vascular (VEGF), derivado de plaquetas (PDGF), de hepatócitos (HGF), de célula-tronco (SCF) e placentário (PGF).
Em estudo realizado pela iniciativa Avaliação Populacional de Tabaco e Saúde (PATH), uma colaboração entre o Instituto Nacional de Saúde dos EUA (National Institute of Health, NIH) e a agência sanitária regulatória americana (Food and Drug Administration, FDA), investigou-se a associação entre diferentes padrões de uso de produtos de tabaco (cigarros convencionais e DEFs) e biomarcadores de inflamação, revelando que: i) usuários exclusivos de cigarro e usuários duais apresentaram níveis significativamente mais altos de todos os biomarcadores inflamatórios (hsCRP, IL-6, sICAM, Fibrinogênio) comparados aos não-usuários; ii) usuários exclusivos de DEFs não apresentaram diferença significativa nos níveis de hsCRP, IL-6, sICAM e fibrinogênio, em comparação com os não-usuários; e iii) usuários exclusivos de DEF tiveram níveis significativamente mais baixos de quase todos os biomarcadores inflamatórios comparados aos usuários exclusivos de cigarro (Stokes et al., 2021).
Em análise comparativa de material de LBA e escovados bronquiais, Song et al. (2020) avaliaram os efeitos da exposição nos pulmões de adultos jovens usuários de cigarro tradicional e DEF, e de pessoas que nunca fumaram. Para as células inflamatórias, os autores demonstraram que fumantes de cigarro convencional apresentaram maior contagem de células totais, macrófagos e neutrófilos no LBA, enquanto usuários de DEF mostraram valores intermediários, geralmente mais próximos dos não fumantes. Da mesma forma, usuários de DEF também apresentaram níveis intermediários para as citocinas inflamatórias (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IFN-γ), sugerindo menor potencial lesivo comparado ao tabagismo convencional.
Em outro estudo avaliando material de LBA de jovens adultos usuários de DEF, fumantes de cigarro convencional e nunca fumantes, foram observadas associações do número de cópias do DNA mitocondrial (mtCN) com respostas imunes, o que revelou associações significativas entre IL-2 e IL-4 com mtCN, apenas no grupo de usuários de DEF, demonstrando um perfil inflamatório único e específico deste grupo (Mori et al., 2022).
Pozuelos et al. (2022) observaram persistência da resposta inflamatória ao avaliar amostras do epitélio nasal de voluntárias do sexo feminino ex-fumantes que migraram para DEFs por pelo menos seis meses. Através de comparação dos transcriptomas, genes envolvidos em respostas inflamatórias foram superexpressos, como CXCL8, CXCL13 e IL-36γ, que acarretaram a produção das proteínas (citocinas/quimiocinas) IL-8, CXCL13, IL-36γ em concentrações elevadas. A inflamação não reverteu aos níveis de não fumantes, com elevação persistente do regulador inflamatório MMP9 (regulador inflamatório liberado por neutrófilos e macrófagos), em concordância com achados para MMP9 e enzimas granulares neutrofílicas elevadas no escarro de usuários de DEFs avaliados por Reidel et al. (2018). Ao avaliar os efeitos pró-inflamatórios na função dos macrófagos alveolares, Scott et al. (2018) demonstraram que o condensado do vapor do DEF também elevou significativamente a secreção de MMP-9, e também as citocinas pró-inflamatórias IL-6, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), quimiocina (CXCL8) e proteína quimioatratora de monócitos 1 (MCP-1), sendo significativamente mais tóxico que o líquido não vaporizado.
Genotoxicidade
Agentes químicos capazes de se ligar ao DNA ou a cromossomos são considerados genotóxicos e, portanto, potencialmente carcinogênicos. A revisão de literatura traz evidências do potencial genotóxico dos DEFs.
Lerner et al. (2016) realizaram teste in vitro, utilizando o ensaio cometa alcalino como método e observaram aumentos significativos na fragmentação do DNA de fibroblastos HFL-1, após exposição mais longa (10 e 15 min) aos aerossóis de DEF, em comparação ao grupo controle, expostos ao ar. De forma semelhante, Guraka et al. (2024) testaram DEFs de cinco sabores diferentes e observaram que apenas o sabor Tigerblood provocou danos no DNA de forma dose-dependente em co-cultura de células A549 (células de adenocarcinoma epitelial basal alveolar humano) e células THP-1 (proporção de 4:1). A exposição aos outros vaporizados resultou em pequeno aumento no percentual de DNA na cauda, mas sem significado estatístico. Os autores discutem o fato de este sabor ter produzido vapores com elevada concentração de chumbo no ar, chegando a 70 vezes acima do limite seguro, tendo contribuído fortemente para os efeitos tóxicos observados (Guraka et al., 2024). De fato, a elevada concentração de chumbo produzida no vapor do Tigerblood apresenta papel importante, mas isso não impede ação sinérgica aos outros componentes presentes nesse sabor.
Em outro experimento, desta vez realizando o ensaio cometa neutro (menos sensível por detectar apenas quebras simples e duplas na fita de DNA) com células representantes de epitélio normal humano (HaCaT - queratinócitos imortais transformados espontaneamente) e duas células cancerosas humanas - HN30 (derivada de tumor primário da laringe) e UMSCC10B (derivada de linfonodo metastático) -, foi possível observar em todas as linhagens celulares que o vapor do DEF resulta em aumento significativo, de até 1,5 vezes, nas quebras de fita de DNA em comparação com o controle não tratado (Yu et al., 2016). Este dano foi agravado em amostras de DEF com nicotina.
Em contrapartida, um modelo experimental utilizou células Beas-2B expostos ao extrato de vapor de DEF de quarta geração, com e sem nicotina (24mg/mL) e extrato de fumaça de cigarro convencional por 24 horas, todos nas concentrações de 1,25%, 5% e 20% v/v. Os resultados mostraram alta citotoxicidade no tratamento com cigarro convencional e consequente aumento no dano ao DNA (verificado pelo aumento do Olive Tail Moment, OTM), quando comparado ao controle, mas sem significância estatística. No caso do vapor produzido pelo DEF de quarta geração, o aumento no OTM foi dose-dependente, mas com significância estatística apenas para a maior dose (20%) com nicotina, quando comparado ao controle (Rankin et al., 2019). Os autores concluem que, apesar de o aerossol do DEF ser menos tóxico que o cigarro convencional, o acúmulo de evidências mostra que ele também não é benigno e é capaz de alterar a função celular, com impactos ainda desconhecidos.
Os danos causados por produtos de tabaco aquecido (HTPs) e fumaça de cigarro convencional (CC) na camada mais externa da epiderme foram avaliados por Morishita et al. (2022). Os autores selecionaram queratinócitos orais humanos primários (HOKs) para avaliar danos no DNA, quantificando os focos de γH2AX, pois funcionam como um marcador sensível a quebras de fita dupla do DNA (Khanna; Jackson., 2001). Foi observado aumento na formação de focos de γH2AX, de forma dose-dependente, além destes serem maior nos grupos CC e HTP do que nos controles (p < 0,05), levando os autores a concluírem que o HTP e o CC causam danos semelhantes na mucosa oral (Morishita et al., 2022).
Ao avaliar usuários de DEFs ou cigarro convencional, comparado aos não fumantes, os fumantes tiveram maior frequência de efeito genotóxicos determinado pelo teste do micronúcleo com bloqueio da citocinese, em amostra de sangue periférico (Bernal et al., 2023). Os autores relatam que alguns voluntários faziam uso de cigarro convencional e DEF (37,5%), mas não encontraram diferença para os efeitos genotóxicos quando estes foram comparados. A análise de regressão logística também foi realizada para identificar fatores que aumentam o risco de efeitos genotóxicos e observaram que ser usuário de DEF aumenta o risco de efeitos genotóxicos em 3,69 vezes, sendo este risco maior, quando há adição de nicotina (OR=3,73).
Na intenção de avaliar se aromas e outros compostos encontrados em DEF aumentam o risco de câncer, Hung et al. (2020) realizaram uma abordagem combinada usando um ensaio de triagem in vitro rápido, multiplex e com alto conteúdo de informações e avaliações in silico Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR in silico) para avaliar o potencial genotóxico e o mecanismo de ação de 150 compostos diferentes, principalmente os sabores usados em líquidos de DEF. O ensaio in vitro foi realizado em células linfoblastoide humana TK6 (p53-competent), tratada com compostos de teste, com e sem ativação metabólica. Para as avaliações QSAR in silico, os pontos finais previstos foram mutagenicidade (testes em bactérias, parecer de especialista); clastogenicidade (aberrações cromossômicas in vitro, micronúcleo in vivo); e carcinogenicidade em roedores (camundongos/fêmeas/ratos). Os resultados mostraram que 25 (17%) foram considerados potencialmente genotóxicos nos testes in vitro, sendo 10% com efeito clastogênico, 5,3% considerados aneugênicos e 1,3% (2/150) apresentaram ambos os tipos de dano. A avaliação QSAR in silico mostrou que 46 compostos (31%) foram previstos como positivos, sendo 15% como mutágenos, 25% clastogênicos e 23% carcinógenos para roedores. Ao comparar os estudos in vitro e in silico, os autores concluíram haver boa concordância entre os resultados dos testes de laboratório e as previsões dos modelos de computador, com até 83% de acordo em alguns casos, no qual as classes químicas frequentemente identificadas foram aldeídos e álcoois.
Estresse oxidativo
Um tema recorrente nas publicações científicas analisadas é o papel central do estresse oxidativo como mecanismo fisiopatológico subjacente aos efeitos prejudiciais do uso de DEFs. O estresse oxidativo caracteriza-se por um desequilíbrio entre a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS - radicais livres como o ânion superóxido [O₂•-], radical hidroxila [•OH] e moléculas não radicais como o peróxido de hidrogênio [H₂O₂]) e a capacidade antioxidante do organismo (Halliwell; Gutteridge, 2015). Assim, quando a produção de ROS supera a capacidade do sistema antioxidante de neutralizá-las, ocorrem danos celulares e moleculares, além de disfunções metabólicas. Essas alterações são reflexo de danos à membrana lipídica via peroxidação lipídica, modificações em proteínas e alterações no DNA, incluindo quebras de fita, mutações pontuais e modificação de bases, que por sua vez, pode resultar na ativação de proto-oncogenes ou inativação de genes supressores tumorais.
O organismo dispõe de sistemas antioxidantes enzimáticos, como a superóxido dismutase (SOD), catalase e glutationa peroxidase, e não enzimáticos, como vitaminas C e E e glutationa reduzida, que atuam na neutralização das ROS (Sies, 1997). Como a via enzimática é passível de saturação, tais danos estão associados ao desenvolvimento e progressão de diversas patologias, incluindo doenças neurodegenerativas, cardiovasculares, câncer e processos de envelhecimento.
Produção de ROS e ativação da NADPH oxidase
Diversos estudos identificaram que o aerossol dos DEFs promove aumento significativo da produção de ROS, incluindo peróxido de hidrogênio (H₂O₂) e ânion superóxido, em diferentes tipos celulares como: A549, fibroblastos periodontais, queratinócitos orais e células imunes circulantes (PBMCs). A ativação da enzima NADPH oxidase (enzima multiproteica que desempenha papel central na produção de ROS), em especial seus componentes NCF1, NCF2 e NCF4, foi destacada por Pozuelos et al. (2022) e Halstead et al. (2023) como uma das principais fontes de ROS após uso crônico de DEFs.
O estudo conduzido por Pozuelos et al. (2022) investigou os efeitos da substituição do cigarro convencional pelos DEFs sobre a integridade do epitélio respiratório, com foco especial em processos de estresse oxidativo, inflamação e regeneração ciliar. Por meio de análise transcriptômica, os autores compararam a expressão gênica de células da mucosa nasal de três grupos: fumantes ativos (CS), não fumantes (NS) e ex-fumantes que usaram exclusivamente DEFs por ao menos seis meses (EC). Os resultados demonstraram que o grupo EC apresentou mais genes diferencialmente expressos em comparação ao grupo NS do que o grupo CS, sugerindo que a substituição do cigarro tradicional por DEF não reverte as alterações transcriptômicas induzidas pelo tabagismo. Um dos principais achados foi a ativação da via da NADPH oxidase, fortemente associada ao aumento da produção de ROS, indicando aumento do estresse oxidativo no grupo EC. Os genes NCF1, NCF2 e NCF4, componentes citoplasmáticos fundamentais para ativação da NADPH oxidase, estavam significativamente superexpressos nesse grupo. Desta forma, embora os DEFs sejam frequentemente promovidos como alternativa menos danosa ao tabaco, seu uso contínuo não restaura o epitélio respiratório ao estado saudável observado em não fumantes, mantendo um ambiente de estresse oxidativo elevado e inflamação persistente, o que pode favorecer a progressão de diversas doenças respiratórias.
Halstead et al. (2023) examinaram 40 jovens adultos saudáveis (18-24 anos): 20 usuários de DEFs (10M/10F) com histórico de uso crônico ≥6 meses e 20 controles saudáveis (10M/10F) sem histórico de uso. A função vasodilatadora endotélio-dependente microvascular foi avaliada in vivo por meio da condutância vascular cutânea. Os usuários de DEFs apresentaram medidas circulantes mais altas de estresse oxidativo, e a administração do sequestrador de superóxido tempol aumentou a dilatação endotélio-dependente através do aumento da dilatação NO-dependente, sugerindo que o estresse oxidativo, especificamente o ânion superóxido, contribui para a disfunção endotelial microvascular em jovens adultos saudáveis que usam DEFs, aumentando potencialmente o risco cardiovascular a longo prazo, sobretudo em mulheres.
Marcadores bioquímicos de estresse oxidativo
Foram observados biomarcadores clássicos de estresse oxidativo, tanto em modelos agudos (Chatterjee et al., 2021) quanto em crônicos (Singh et al., 2019; He et al., 2025). O estudo de Chatterjee et al. (2021) investigou os efeitos agudos da inalação de aerossol de DEF sem nicotina em adultos saudáveis e não fumantes. A pesquisa combinou análises sanguíneas de biomarcadores inflamatórios e de estresse oxidativo com avaliações de função vascular por ressonância magnética (MRI), antes e após uma única sessão de vaping. Os resultados indicaram que a exposição ao aerossol promoveu aumento significativo de ROS em células endoteliais pulmonares humanas (HPMVECs) cultivadas com soro pós-vaping, acompanhado por redução dos níveis de metabólitos de NO no sangue dos participantes. Esses achados evidenciam um estado de estresse oxidativo agudo, capaz de comprometer a função endotelial.
O estudo de Singh et al. (2019) investigou os efeitos tóxicos sistêmicos do uso de DEFs, com foco especial no estresse oxidativo. A partir da análise de 48 indivíduos, entre usuários e não usuários de DEFs, os autores identificaram aumentos significativos em biomarcadores de estresse oxidativo nos usuários, principalmente o 8-isoprostano (na urina e no condensado do ar exalado - EBC) e o 8-oxo-dG (na urina), ambos associados à peroxidação lipídica e ao dano oxidativo ao DNA, respectivamente. O conjunto de evidências reforça que o uso de DEFs promove um estado de estresse oxidativo persistente, contribuindo para danos teciduais e inflamação crônica, especialmente nos sistemas respiratório e cardiovascular.
O estudo de He et al. (2025) examinou os efeitos do uso de cigarros eletrônicos sobre o metabolismo redox e o estresse oxidativo na saúde bucal de indivíduos afroamericanos. Utilizando abordagens ômicas (metabolômica e proteômica) em amostras de saliva, os autores identificaram alterações significativas nos marcadores de estresse oxidativo entre os usuários de DEFs. Destacaram-se o aumento de malondialdeído (MDA), indicativo de peroxidação lipídica, e a diminuição da razão GSH/GSSG, reflexo de um desequilíbrio no sistema glutationa, eixo fundamental da defesa antioxidante celular. Essa disfunção foi agravada pela redução da enzima G6PD, crucial para a regeneração de NADPH e, portanto, para o combate ao acúmulo de ROS. Em síntese, o estudo demonstra que o uso de DEFs em afro-americanos promove estresse oxidativo exacerbado, com desequilíbrio antioxidante.
Disfunção mitocondrial e metabólica
O estudo de Assiri et al. (2024) investigou os efeitos tóxicos do vapor de DEFs sobre células A549, com foco especial nas alterações metabólicas e na indução de estresse oxidativo. Os resultados mostraram que a exposição ao extrato de vapor de DEFs por 24 horas causou aumento significativo da produção de ROS, de forma dose-dependente da concentração, com pico em 40%. Em concentrações mais altas (80%), a geração de ROS caiu, possivelmente devido à morte celular acentuada. A análise metabolômica revelou que o vapor de DEF induziu alterações profundas em vias metabólicas celulares essenciais, incluindo a via do glutationa, metabolismo do piruvato, biossíntese de ácidos graxos e metabolismo de aminoácidos, todos intimamente relacionados ao controle do equilíbrio redox celular. Em conclusão, o estudo demonstrou que a exposição ao vapor de DEF promove citotoxicidade mediada por estresse oxidativo, associada à disfunção mitocondrial e ao colapso de vias metabólicas fundamentais.
Com relação às consequências clínicas e funcionais, o estresse oxidativo pode causar: a disfunção endotelial microvascular, mediada por superóxido (Halstead et al., 2023); redução da atividade da glutationa peroxidase em fluido gengival, associada à periodontite em vapers (He et al., 2025; Karaaslan et al., 2020). Dessa forma, o crescente uso de cigarros eletrônicos, especialmente entre adolescentes, levanta preocupações sobre seus efeitos adversos à saúde, sobretudo quando se trata de líquidos saborizados (E-liquids) que entram em contato direto com a mucosa oral.
Estudos recentes têm demonstrado que esses líquidos, ao serem vaporizados, podem induzir estresse oxidativo nas células epiteliais orais, afetando negativamente sua morfologia, capacidade de cicatrização e integridade funcional. A exposição a E-liquids saborizados, particularmente com canela (rica em cinamaldeído), mostrou induzir expressiva perda de GSH intracelular nas células OKF6/TERT-2, uma linha imortalizada de queratinócitos orais humanos. Essa depleção é indicativa de citotoxicidade mediada por estresse oxidativo, podendo culminar em apoptose celular (Shamim et al., 2025).
Foi observado maior estresse oxidativo e dano vascular, especialmente em usuárias de contraceptivos orais (Mastrangeli et al., 2018). Os autores analisaram os efeitos agudos de cigarros convencionais (CCs) e cigarros eletrônicos (ECs) sobre estresse oxidativo e disfunção endotelial em indivíduos saudáveis. A pesquisa envolveu 20 fumantes e 20 não fumantes expostos a sessões controladas de uso de CCs e ECs, com foco em biomarcadores séricos e função vascular. Os resultados mostraram que tanto os CCs quanto os ECs aumentam o estresse oxidativo, com redução da biodisponibilidade de NO e aumento de marcadores como 8-iso-PGF2α-III e sNOX2-dp, indicando ativação da NADPH oxidase. Os ECs causaram impactos oxidativos significativos, especialmente em não fumantes, que apresentaram maior sensibilidade. Além disso, mulheres que usavam anticoncepcionais orais mostraram alterações mais pronunciadas na função endotelial, em comparação às demais (Mastrangeli et al., 2018).
Por fim, é importante destacar que o estresse oxidativo foi observado mesmo na ausência de nicotina, como demonstrado por Sundar et al. (2016) e Chatterjee et al. (2021). Sundar et al. (2016) investigaram os efeitos citotóxicos e inflamatórios dos aerossóis de cigarros eletrônicos com aromatizantes sobre células periodontais humanas, com ênfase nos mecanismos de estresse oxidativo e dano ao DNA. O estudo observou que os DEFs aromatizados sem nicotina, como o sabor mentolado, também provocaram efeitos relevantes, sugerindo que os aromatizantes contribuem para o estresse oxidativo independentemente da presença da nicotina, com potencial impacto negativo na regeneração tecidual e na saúde periodontal. Chatterjee et al. (2021) avaliaram os efeitos agudos da inalação de aerossol de DEF sem nicotina em adultos saudáveis e não fumantes. Os resultados mostraram que a exposição ao aerossol aumentou as ROS nas células endoteliais pulmonares e reduziu os níveis de NO no sangue, indicando estresse oxidativo agudo. Isso afetou negativamente a função endotelial e sugeriu que, mesmo sem nicotina, o uso de DEFs pode desencadear inflamação e prejudicar a reatividade vascular, com implicações negativas para a saúde cardiovascular.
Alterações epigenéticas
A exposição aos aerossóis tóxicos de DEF, bem como de cigarros convencionais, contendo uma série de componentes químicos e flavorizantes, induz alterações epigenéticas, incluindo modulação da metilação do DNA, redução da atividade de enzimas reguladoras como Histonas Desacetilase (HDACs), alterações na expressão de microRNAs (miRNAs) e RNAs enhancer (eRNAs), e comprometimento das vias de reparo do DNA, em diversas células e tecidos, conforme detalhado a seguir.
Considerado um dos principais mecanismos epigenéticos, a metilação do DNA é um processo bioquímico que regula a expressão gênica através do recrutamento de proteínas envolvidas na repressão transcricional e da inibição da ligação de fatores de transcrição ao DNA (Moore; Le; Fan, 2013). Um dos processos de regulação da atividade transcricional são as modificações sinérgicas de histonas e miRNAs em uma rede regulatória integrada. Nesse contexto, as HDACs são enzimas cruciais na regulação epigenética através da desacetilação de histonas, cuja redução acarreta alterações na expressão, comprometimento dos mecanismos de reparo e contribuição para o processo de senescência celular (Moore; Le; Fan, 2013).
Outro recurso a ser observado é a atividade dos enhancers - elementos regulatórios de DNA amplificadores da expressão de genes-alvo independentemente da localização. A atividade dos enhancers está diretamente associada ao seu estado de metilação (Arnold; Wells; Li., 2020; Harrison; Bose., 2022; Li et al., 2023). A produção de eRNAs, elementos transcricionais curtos não codificantes, correlaciona-se com a hipometilação de CpGs, enquanto a hipermetilação suprime sua atividade (Harrison; Bose, 2022). A transcrição bidirecional dos eRNAs é mediada pelo recrutamento da RNA Polimerase II a enhancers ativos (Arnold; Wells; Li, 2020; Li et al., 2023). Esse mecanismo dinâmico evidencia como alterações no padrão de metilação do DNA impactam diretamente a produção de eRNAs e, consequentemente, a expressão gênica (Harrison; Bose, 2022).
Finalmente, outro marcador de avaliações de metilação é o retrotransposon LINE-1 (Long INterspersed Element), que é um elemento móvel cuja expressão é uma característica de muitos tipos de malignidade (Ardeljan et al., 2017). A transcrição completa do LINE-1 é impulsionada por um promotor interno rico em dinucleotídeos CpG. Parte das sequências de promotores intactos são encontradas por todo o genoma, e a metilação de CpG do LINE-1 é considerada um marcador substituto dos níveis de metilação do genoma completo (Yang et al., 2004; Ardeljan et al., 2017).
Alterações em HDACs, eRNA, miRNAs e regulação pós-transcricional
As primeiras evidências de alterações epigenéticas induzidas por DEFs foram demonstradas por Sundar et al. (2016), que observaram tendência de redução dos níveis de HDAC2 em células de HPdLFs e HGEPp expostas aos vapores, particularmente pronunciada nos grupos expostos ao aroma mentol. Os autores observaram ainda que a redução de HDAC2 pode estar associada a mecanismos dependentes do receptor RAGE, sugerindo uma via específica pela qual os aerossóis de DEF podem comprometer a regulação epigenética, demonstrando que as alterações induzidas por esses dispositivos abrangem múltiplos mecanismos regulatórios.
Pacientes com diagnóstico de carcinoma de células escamosas do pulmão com histórico comprovado de uso de tabaco ou exposição a vapor de DEF foram investigados através de análises transcriptômicas. Com base nas análises de RNA-seq de tumores e tecidos normais adjacentes, Tsai et al. (2021) identificaram 16 eRNAs-chave com correlações significativas com oito variáveis clínicas, associadas a alterações cromossômicas e redução da metilação em sítios CpG. O uso de DEF promoveu aumento da expressão desses 16 eRNAs-chave (14 com características oncogênicas localizados próximo ao oncogene GALNT6, e dois que exibiram funções supressoras de tumor), sugerindo um mecanismo comum entre tabaco e vapor de DEF na promoção do carcinoma.
As abordagens de RNA-seq também foram utilizadas por Li et al. (2025) para avaliar adultos que fazem uso exclusivo de DEFs, quanto a representação de miRNA exossomais plasmáticos. Os autores identificaram quatro miRNA exossomais super-representados, porém não significativos (hsa-miR-100-5p, hsa-miR-125a-5p, hsa-miR-125b-5p e hsa-miR99a-5p) em comparação ao grupo controle. Avaliando um corte étnico-racial, a análise de participantes brancos identificou quatro miRNAs super-representados (hsa-miR-100-5p, hsa-miR-125b-5p, hsa-miR-200b3p e hsa-miR-99a-5p), com apenas hsa-miR-200b-3p sendo significativo. A análise de enriquecimento do Gene Ontology apontou que esses miRNAs estão envolvidos em processos como regulação da transcrição e modificação de proteínas celulares.
Marcadores genômicos globais
Bernal et al. (2023) realizaram a primeira avaliação do impacto genético e epigenético dos DEFs através de análises de metilação de DNA nas regiões LINE-1 em amostras de sangue. Através de PCR quantitativo específico para metilação (qMSP), foram avaliados grupos de usuários de DEF, de cigarro convencional e não fumantes. Os resultados indicaram diminuição significativa nos níveis de metilação do LINE-1 em usuários de DEF comparados ao grupo controle.
Essas mudanças nos padrões de metilação do LINE-1 foram refletidas na expressão representativa de RNA detectada em usuários de DEF, sugerindo consequências funcionais das modificações epigenéticas. Os achados indicaram que ser usuário de DEF aumenta em 5,44 vezes a probabilidade de apresentar baixos níveis de metilação do LINE-1, e que modificações epigenéticas podem explicar o aumento dos processos de regulação da transcrição observados.
Metilação e expressão diferencial
Song et al. (2020) conduziram uma análise comparativa para avaliar possíveis alterações epigenéticas entre jovens adultos usuários de cigarro convencional, DEF e pessoas que nunca fumaram, utilizando material de LBA e escovados bronquiais. Um subconjunto de participantes foi analisado e os sítios CpG foram classificados, possibilitando a identificação de 451 diferencialmente metilados, correspondendo a 273 genes. As alterações de metilação estavam correlacionadas com mudanças na expressão gênica, sugerindo efeito biológico relevante, com o perfil de metilação dos usuários de DEF sendo menor que no tabagismo convencional.
Ainda avaliando a expressão gênica, Ganguly et al. (2020) compararam dois líquidos populares para DEF com sabor misto de frutas com e sem nicotina, em modelos de mucosa pulmonar humana. Os resultados apontaram diferenças significativas na expressão de genes envolvidos na regulação epigenética, incluindo DNMT1, DNMT3A, DNMT3B, HDAC1, HDAC2, HDAC3, SIRT1, SIRT6, EZH2, TET1 e TET2, tendo sido avaliados em diferentes tipos de exposições ao DEF. Esses achados sugerem efeitos duradouros na expressão gênica e possível impacto na saúde pulmonar.
Expandindo as análises de amostras de LBA, Mori e colaboradores (2022) investigaram a relação entre mtCN e biomarcadores nucleares em grupos de usuários de DEF, fumantes convencionais e indivíduos que nunca fumaram, para avaliar a metilação do DNA, bem como para expressão gênica em todo o genoma no epitélio pulmonar. As quantificações foram associadas ao mtCN, como referência interna para quantificação relativa. Os resultados demonstraram que o mtCN foi maior em fumantes convencionais comparado aos não fumantes, enquanto usuários de DEF não apresentaram diferença estatisticamente significativa em relação a ambos os grupos (Mori et al., 2022). Aproximadamente 10% dos CpGs analisados (71.487 CpGs) e 321 transcritos foram significativamente associados ao mtCN.
Impacto nos mecanismos de reparo do DNA
Morishita et al. (2022) avaliaram HOKs expostos a produtos de HTPs e cigarros convencionais através de microarray de mRNA, e os resultados foram confirmados por RT-qPCR quantitativo. Os dados demonstraram redução significativa da expressão gênica de MDC1 (Mediador de Checkpoint de Dano ao DNA 1) e ATR (Proteína Relacionada à Ataxia Telangiectasia e Rad3) em comparação ao controle não exposto, indicando inibição das vias de reparo de DNA na mucosa oral. Os resultados representam efeitos toxicogenômicos que possivelmente decorrem de alterações epigenéticas induzidas pelo tabaco, como potencial metilação do DNA nos promotores de MDC1/ATR (Morishita et al., 2022).
Conclusões
A análise conjunta dos estudos evidencia que os cigarros eletrônicos causam danos à saúde, pois o DEF modifica o perfil de distribuição celular, humoral e a funcionalidade do sistema imune. Nesse contexto, um número crescente de evidências experimentais em animais e observacionais em humanos sugerem que a exposição ao vapor de DEFs induz redução da atividade fagocítica dos macrófagos, menor resposta contra infecções, alterações na distribuição e funcionalidade de linfócitos, no padrão de produção de citocinas pró-inflamatórias e/ou anti-inflamatórias e nos níveis de imunoglobulina secretadas. Essa desregulação imune pode produzir i) um estado de imunossupressão e/ou ii) um padrão de resposta inflamatória local e/ou sistêmica que, em conjunto, podem favorecer o desenvolvimento de tumores.
Esta análise fornece evidências mecanísticas genotóxicas a partir de ensaios in vitro, in vivo, in silico e em humanos expostos a esses dispositivos. A exposição aos DEFs mostrou aumento nos níveis de proteínas associadas ao dano ao DNA, quebra de dupla fita, maior fragmentação do DNA utilizando o ensaio cometa, aumento na frequência de micronúcleos e outros efeitos genotóxicos identificados nos diferentes ensaios. Assim, muitos dos compostos identificados em líquidos ou aerossóis de cigarros eletrônicos se mostraram genotóxicos, com possibilidade de efeitos clastogênico, aneugênico e atuação como mutágenos e pró-mutágenos.
Contribuindo com o efeito genotóxico, o estresse oxidativo identificado nos diferentes estudos parece representar um marcador-chave na toxicologia do vaping, com aumento da geração de ROS, disfunção mitocondrial, redução de defesas antioxidantes e danos celulares multissistêmicos, com implicações importantes para a função vascular, saúde bucal e respiratória. O conjunto de informações mostra que os DEFs podem induzir danos oxidativos ao DNA e contribuem com mutações genéticas, facilitando a iniciação tumoral. Os efeitos nocivos são influenciados por fatores como tipo de dispositivo, presença de nicotina, tipo de aromatizante e características individuais (sexo, hormônios).
Embora os estudos sob a óptica da epigenética ainda sejam escassos, as evidências científicas demonstram que a exposição aos DEFs induz alterações epigenéticas significativas e complexas que afetam múltiplos níveis da regulação gênica. Apesar de os perfis de alteração epigenética se apresentarem quantitativamente menores quando comparados aos fumantes de cigarro convencional, as evidências sugerem que os DEFs não são seguros. As alterações observadas nos tecidos mais vulneráveis (epitélio pulmonar e oral) correlacionam-se diretamente com mudanças na expressão gênica, sugerindo relevância biológica funcional e podem ter implicações de longo prazo para a saúde. Os impactos observados nos mecanismos de reparo de DNA representam uma preocupação de grande magnitude, uma vez que a redução da expressão de genes cruciais, como MDC1 e ATR, pode comprometer a integridade genômica. A alteração coordenada de múltiplos genes envolvidos na regulação epigenética (DNMTs, HDACs, SIRTs, TET) indica que os DEFs promovem uma reprogramação epigenética abrangente.
Apesar de os achados aqui apresentados serem de grande relevância, nosso estudo possui algumas limitações, tais como a heterogeneidade no desenho dos estudos, a grande variabilidade das substâncias e produtos analisados, a restrição da abrangência da revisão às evidências mecanísticas de cinco categorias e, por sua natureza narrativa, potenciais vieses de seleção dos trabalhos.
Em conjunto, esses resultados indicam que os DEFs representam riscos à saúde humana devido à exposição a substâncias com potencial carcinogênico, justificando a manutenção da proibição da comercialização, importação e propaganda no Brasil, conforme a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 46/2009, ratificada e ampliada em 2024 para incluir a proibição da fabricação, distribuição, armazenamento e transporte dos DEFs.
Agradecimentos
Este artigo foi publicado com recursos do Projeto Sustentabilidade da PNCT, coordenado pela Divisão de Controle do Tabagismo (DITAB), da Coordenação de Prevenção e Vigilância, do Instituto Nacional de Câncer, com apoio da Vital Strategies, da Bloomberg Philanthropies e do Centro de Estudos, Pesquisa e Desenvolvimento Tecnológico em Saúde Coletiva (Cepesc) da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ).
Notas
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1
O conteúdo deste documento é de responsabilidade exclusiva dos autores e, sob nenhuma circunstância, deve ser interpretado como representando a posição da Vital Strategies ou da Bloomberg Philanthropies.
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Pareceristas:
Renata Santos e André Luiz Oliveira da Silva
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Todos os dados da pesquisa estão disponíveis neste texto.
Referências
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Editora responsável:
Jane Russo
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