Relação entre eventos estressores e marcadores inflamatórios em adultos jovens da coorte de nascimentos de Pelotas, Rio Grande do Sul, Brasil, 1993Resumo
O estresse crônico está associado a diversas morbidades, mas seus efeitos fisiológicos ainda demandam maior compreensão, especialmente em relação a biomarcadores inflamatórios. Este estudo investigou a associação entre eventos estressores e níveis médios de proteína-C reativa (PCR) e interleucina-6 (IL-6), transversalmente (aos 18 e 22 anos) e longitudinalmente (exposição aos 18 e desfecho aos 22 anos). Foram incluídos participantes da coorte de nascimentos de Pelotas, Rio Grande do Sul, Brasil, de 1993, com dados completos nas duas idades (n = 2.871 aos 18 anos; n = 2.444 aos 22 anos). A exposição foi avaliada como número de eventos estressores (nenhum, 1, ≥ 2) e em grupos de eventos estressores (6 grupos aos 18 anos; 8 grupos aos 22 anos). Modelos de regressão linear avaliaram as associações, incluindo análise de interação por sexo. As associações não estratificadas foram nulas ou controversas. Após estratificação por sexo, observaram-se associações transversais: aos 22 anos, homens expostos a abuso físico apresentaram níveis mais elevados de PCR (β logPCR: 0,41, IC95%: 0,04; 0,78) e IL-6 (β logIL-6: 0,26, IC95%: 0,06; 0,46) do que os não expostos; aos 18 anos, mulheres expostas a mudanças indesejadas tiveram maiores níveis de IL-6 (β: 0,15, IC95%: 0,02; 0,28), enquanto aos 22 anos, aquelas com problemas nas relações apresentaram níveis mais baixos de PCR (β: -0,15, IC95%: -0,29; -0,01) em comparação às não expostas. Os resultados sugerem que o impacto dos eventos estressores na inflamação varia conforme o tipo de eventos estressores, idade e sexo, possivelmente refletindo diferenças em mecanismos biopsicológicos.
Palavras-chave:
Inflamação; Estresse Psicológico; Adolescente; Jovem Adulto
Abstract
Chronic stress is associated with various morbidities, but the physiological effects require greater understanding, especially with regards to inflammatory biomarkers. This study investigated the association between stressful events and mean levels of C-reactive protein (CRP) and interleukin-6 (IL-6) in both cross-sectional (at ages 18 and 22) and longitudinal (exposure at age 18 and outcome at age 22) analyses. Participants from the 1993 Pelotas (Brazil) birth cohort with complete data at both ages were included (n = 2,871 at age 18; n = 2,444 at age 22). Exposure was assessed as the number of stressful events (none, 1, ≥ 2) and by stressful events group (6 groups at age 18; 8 groups at age 22). Linear regression models were used for the determination of associations, including the analysis of interactions with sex. Unstratified associations were either null or conflicting. Cross-sectional associations were observed after stratification by sex: at 22 years of age, men exposed to physical abuse had higher levels of CRP (β logCRP: 0.41, 95%CI: 0.04; 0.78) and IL-6 (β logIL-6: 0.26, 95%CI: 0.06; 0.46) than those not exposed; at 18 years of age, women exposed to unwanted changes had higher IL-6 levels (β: 0.15, 95%CI: 0.02; 0.28), while at 22 years of age, those with relationship problems had lower CRP levels (β: -0.15, 95%CI: -0.29; -0.01) compared to those not exposed. The results suggest that the impact of stressful events on inflammation varies according to the type of event, age, and sex, possibly reflecting differences in biopsychological mechanisms.
Keywords:
Inflammation; Psychological Stress; Adolescent; Young Adult
Resumen
El estrés crónico está asociado a diversas morbilidades, pero sus efectos fisiológicos aún requieren una mayor comprensión, especialmente en relación con los biomarcadores inflamatorios. Este estudio investigó la asociación entre eventos estresantes y los niveles medios de proteína C reactiva (PCR) e interleucina-6 (IL-6), de forma transversal (a los 18 y 22 años) y longitudinal (exposición a los 18 años y resultado a los 22 años). Se incluyeron participantes de la cohorte de nacimientos de Pelotas, Rio Grande do Sul, Brasil, de 1993 con datos completos en las dos edades (n = 2.871 a los 18 años; n = 2.444 a los 22 años). La exposición se evaluó como número de eventos estresantes (ninguno, 1, ≥ 2) y en grupos de eventos estresantes (6 grupos a los 18 años; 8 grupos a los 22 años). Se utilizaron modelos de regresión lineal para evaluar las asociaciones, incluyendo el análisis de interacción por sexo. Las asociaciones no estratificadas fueron nulas o controvertidas. Tras la estratificación por sexo, se observaron asociaciones transversales: a los 22 años, los hombres expuestos a abusos físicos presentaban niveles más elevados de PCR (β logPCR: 0,41, IC95%: 0,04; 0,78) e IL-6 (β logIL-6: 0,26, IC95%: 0,06; 0,46) que los no expuestos; a los 18 años, las mujeres expuestas a cambios no deseados tenían niveles más altos de IL-6 (β: 0,15, IC95%: 0,02; 0,28), mientras que a los 22 años, aquellascon problemas en las relaciones presentaron niveles más bajos de PCR (β: -0,15, IC95%: -0,29; -0,01) en comparación con las no expuestas. Los resultados sugieren que el impacto de los eventos estresantes en la inflamación varía según el tipo de eventos estresantes, la edad y el sexo, lo queposiblemente es reflejo de diferencias en los mecanismos biopsicológicos.
Palabras-clave:
Inflamación; Estrés Psicológico; Adolescente; Adulto Jóven
Introdução
O estresse ocorre quando demandas ambientais desafiadoras exigem adaptações que excedem as capacidades de controle do organismo 1,2,3. Na literatura, o termo “estresse” frequentemente se refere a demandas subjetivas, também descritas como estresse social ou psicológico, abrangendo tanto eventos negativos - como perdas, traumas ou conflitos - quanto eventos positivos, como mudanças importantes e desejadas na vida 4. A exposição a eventos estressores pode desencadear efeitos imediatos e persistentes 1, conforme a duração e a intensidade da exposição. O estresse crônico impacta a saúde física - estando vinculado com doenças como as cardiovasculares, obesidade, diabetes mellitus 5,6,7 - e a saúde mental, associando-se a psicopatologias 7,8. O relatório de 2024 da Ipsos 9 posiciona o Brasil no 4º lugar de países mais estressados do mundo, com uma prevalência de 42%. Lipp & Lipp 10 destacaram que 60% da amostra de brasileiros autorreferiu estresse em 2020 no Brasil. Vista a alta prevalência e sua associação com diversas doenças crônicas, o estresse se coloca como um dos maiores desafios da saúde pública atual.
Apesar das evidências da exposição crônica a eventos estressores serem conhecidas, os efeitos da exposição aguda são controversos na literatura, pois estudos relatam resultados positivos e negativos 11,12. Um dos desafios na investigação do estresse é a existência de diferenças teóricas e conceituais sobre os mecanismos decorrentes dos eventos estressores, a forma mais adequada de mensurá-los e suas consequências. Fisiologicamente, há consenso de que o estresse desencadeia um desequilíbrio homeostático, ativando o eixo hipotálamo-pituitário-adrenal, liberando hormônios adrenais e modulando os sistemas imunológico e inflamatório 13 - o que pode levar a efeitos negativos a longo prazo, como o aumento da inflamação sistêmica devido à hiperestimulação e ao desenvolvimento de doenças 7,13,14, como a depressão 15. A plausibilidade biológica dessa relação está na ativação persistente desses sistemas e na resistência celular aos hormônios liberados, prejudicando o feedback negativo anti-inflamatório 13,14,16. Todavia, essas respostas também podem ser adaptativas, auxiliando na defesa e na aprendizagem.
Poucos estudos avaliaram a relação entre estresse agudo e a elevação da inflamação por meio de biomarcadores como proteína C reativa (PCR) e interleucina-6 (IL-6) em contextos observacionais, considerando o tempo de latência dos efeitos. Ambos são proteínas de fase aguda, com papéis distintos de sinalização e ativação inflamatória, e seu aumento basal, entre outros agentes inflamatórios, foi investigado no estudo. Em laboratório, a exposição ao estresse agudo está consistentemente associada ao aumento da IL-6 nas horas pós-exposição 14, enquanto o crônico associa-se com aumentos dos níveis basais de PCR - ambos são os principais marcadores investigados, além do cortisol, para entender como o estresse causa ou agrava desfechos negativos em saúde 17.
Estão consolidados em literatura os efeitos da exposição a eventos estressores na infância na inflamação, alterando os níveis de PCR, IL-6 e outros marcadores na vida adulta 18,19. No entanto, insuficiente atenção tem sido dada à exposição entre o fim da adolescência e o início da vida adulta 20 - período de importantes mudanças desafiadoras, como ingresso no mercado de trabalho, maior independência em relação ao núcleo familiar, crescente responsabilidade diante do futuro e troca das figuras de apego/identificação, que podem modificar a resposta aos eventos estressores mais estudados (problemas financeiros, abuso físico e sexual, morte de pessoas próximas, disfunção do lar, problemas nas relações, mudanças indesejadas e discriminação). A escassez de estudos em adultos, com amostras populacionais, avaliando a incidência de eventos estressores e seus efeitos crônicos e agudos nos níveis de PCR e IL-6, revela incertezas sobre: (1) o período mais prejudicial da exposição e (2) o tempo de latência dos efeitos da exposição nesses biomarcadores. Além disso, há pouca avaliação de diferentes eventos estressores e seus impactos nos níveis desses biomarcadores em países com altas desigualdades sociais 21.
Sexo feminino, cor da pele preta ou parda e nível socioeconômico baixo associam-se tanto a maiores chances de exposição a eventos estressores quanto a maiores níveis inflamatórios, mediados por fatores biológicos e sociais 22,23,24,25,26. Em particular, o sexo pode atuar como modificador de efeito nessa associação, influenciando na modulação dos hormônios sexuais sobre a regulação da inflamação, além de diferenças na propensão à exposição, na sensibilidade e na resposta ao evento estressor 22,23,24.
Este estudo visa analisar a associação entre eventos estressores e níveis de inflamação aos 18 anos e 22 anos de idade, por meio da dosagem sorológica da PCR e IL-6, em indivíduos pertencentes a uma coorte de nascimentos do Sul do Brasil. Foram realizadas análises transversais (aos 18 e 22 anos) e longitudinais (exposição aos 18 anos e desfecho aos 22 anos), incluindo análise de interação do sexo com as exposições. Espera-se que os eventos estressores avaliados tenham efeitos independentes e cumulativos na inflamação em ambas as idades e longitudinalmente, e que os diferentes tipos de eventos estressores produzam efeitos distintos sobre a inflamação, com maior impacto nas mulheres.
Metodologia
Amostra
A amostra analisada neste estudo é derivada da coorte de nascimentos de Pelotas, Rio Grande do Sul, Brasil, de 1993, um estudo longitudinal de base populacional. Durante o período de 1º de janeiro a 31 de dezembro de 1993, todas as maternidades da cidade de Pelotas foram visitadas diariamente para identificar os nascimentos, e mães residentes na zona urbana foram convidadas a participar do estudo. Dados de 5.249 nascidos vivos foram coletados (99,7% de todos os nascimentos elegíveis), constituindo a amostra original da coorte no perinatal (linha de base). Os participantes foram acompanhados em diferentes fases da vida, sendo utilizados para este artigo principalmente os dados dos acompanhamentos realizados aos 18 e 22 anos. Detalhes metodológicos adicionais e taxas de acompanhamento estão disponíveis em publicações anteriores 27,28.
Os acompanhamentos da coorte de nascimentos de 1993 de Pelotas foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Pelotas. Os acompanhamentos dos 18 e 22 anos estão inscritos sob os protocolos 05/2011 e 1.250.366, respectivamente. Todos os participantes (ou seus responsáveis legais, quando menores de 18 anos) assinaram um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
Biomarcadores inflamatórios: PCR e IL-6
Amostras sanguíneas foram coletadas por punção venosa da veia cubital, sem jejum, em ambos os acompanhamentos (exceto para gestantes). A dosagem sorológica da IL-6 foi realizada por meio do método imunoenzimático ELISA (ensaio de imunoadsorção enzimática), utilizando o kit Quantikine HS Human IL-6 Immunoassay (R&D Systems, Inc.; https://www.rndsystems.com/) e o leitor SpectraMax 190 (Molecular Devices Corp.; https://www.moleculardevices.com/). A dosagem de PCR foi conduzida pela técnica de imunoturbidimetria (Labtest Diagnóstica SA; https://labtest.com.br/). Ambas as medidas foram expressas em mg/L, com coeficientes de precisão intra- e inter-ensaio de 4,1% e 13% para IL-6 e 1,98% e 2,09% para PCR. Devido à distribuição assimétrica, os dados foram transformados em logaritmo natural para as análises. Os desfechos foram operacionalizados como nível médio dos biomarcadores entre os grupos analisados, expressos por meio de coeficientes (β) da regressão linear em escala de logaritmo natural. Para facilitar a interpretação, os resultados foram convertidos e apresentados em valores exponenciados, com unidades em mg/L.
Eventos estressores
Nos acompanhamentos dos 18 e 22 anos, a exposição a eventos estressores foi coletada por meio de questionário padronizado próprio (https://epidemio-ufpel.org.br/coorte-1993/), elaborado com base no Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), instrumento validado no Brasil para avaliação retrospectiva de experiências adversas e traumáticas 29,30.
As perguntas incluíam temporalidades como: “nos últimos 12 meses”, “em que data isso aconteceu?” e “que idade você tinha quando...?”. A partir das respostas, foram construídas duas variáveis: número de eventos estressores no último ano e grupos de eventos estressores (classificados conforme a natureza do estressor).
O número de eventos estressores foi calculado de forma consistente nos dois acompanhamentos, como uma contagem dos eventos relatados, e, posteriormente, classificados em três categorias: nenhum evento, 1 evento e 2 ou mais eventos. Essa classificação seguiu padrões da literatura, adaptados para garantir que grupos de exposição fossem padronizados e com tamanho suficiente em ambas as idades avaliadas.
Aos 18 anos, os grupos de eventos estressores incluíram: problemas financeiros (dificuldades financeiras maiores que o habitual); abuso físico (violência física por parte dos pais); disfunção do lar (separação dos pais); morte (falecimento de parente próximo, pai ou mãe); mudança indesejada (troca de residência); problemas nas relações (término de relacionamento).
Aos 22 anos, os grupos foram expandidos, abrangendo: abuso sexual (por familiar ou não familiar); discriminação (por raça/cor, gênero, sexualidade, nível socioeconômico, doença ou religião). Os acrescidos de mais eventos foram: abuso físico (adicionando ameaças verbais ou agressões sem arma por familiares); mudança indesejada (incluindo troca de bairro); problemas nas relações (contendo sentimento de isolamento, conflitos interpessoais e perda de amizades).
Covariáveis
A Figura S1 (Material Suplementar; https://cadernos.ensp.fiocruz.br/static//arquivo/supl-e00043125_4511.pdf) esquematiza as variáveis utilizadas no estudo, com seus respectivos anos de coleta e idades dos participantes. O modelo teórico que fundamentou a estruturação dos modelos de análises foi adaptado às condições específicas deste estudo (Material Suplementar - Figura S2; https://cadernos.ensp.fiocruz.br/static//arquivo/supl-e00043125_4511.pdf). As variáveis incluídas nas análises para controle de confusão foram: sexo (feminino, masculino), raça/cor (branco, preto, pardo, indígena e amarelo), renda familiar aos 11 anos (em quintis), história de exposição prévia a eventos estressores, saúde mental, índice de massa corporal (IMC), tabagismo e consumo de álcool. A variável de sexo foi analisada tanto como covariável quanto como potencial modificadora de efeito. Todas as variáveis foram coletadas em acompanhamentos antecedentes às exposições estudadas.
A variável de histórico de exposição a eventos estressores foi construída por meio da contagem de eventos relatados em questionários gerais ou confidenciais nos acompanhamentos dos 11, 15 e 18 anos e utilizada para o controle de confusão. Essa variável foi dicotomizada em duas categorias: “até 3 eventos” e “4 ou mais eventos”. Aos 11 anos, os eventos estressores mensurados foram separação ou óbito dos pais, abuso físico e saúde mental materna (avaliada pelo Self-Reporting Questionnaire - SRQ-20) 31. Aos 15 anos, além dos anteriores, incluiu-se violência doméstica, abuso sexual e negligência física e emocional. A contagem também incorporou os eventos relatados aos 18 anos, mencionados anteriormente.
As medidas de saúde mental diferiram entre os acompanhamentos analisados. Aos 18 anos, utilizou-se a avaliação de saúde mental aplicada aos 15 anos, empregando o Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) 32,33. O SDQ, que possui 25 questões divididas em cinco subescalas, foi respondido pelas mães dos participantes. Foi criada uma variável binária, definindo “presença” ou “ausência” de dificuldades, para identificar participantes classificados como “limítrofes” nas subescalas de problemas de relacionamento e/ou comportamento emocional.
Para a análise dos 22 anos, utilizou-se os diagnósticos de transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e/ou transtorno depressivo maior (TDM), identificados no acompanhamento dos 18 anos, decorrentes do Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) 34,35. Os participantes foram classificados como: “ausência de transtornos”, “somente TAG”, “somente TDM” ou “ambos os transtornos”.
O IMC foi calculado a partir da mensuração de peso e altura coletados durante os acompanhamentos de 15 e 18 anos de idade. O peso (em kg) foi aferido utilizando a balança integrada ao aparelho BodPod (COSMED; https://www.cosmed.com/en/), e para a coleta da medida de altura (em cm) foi usado um estadiômetro (C.M.S. Weighing Equipment; https://weighing-net.co.uk/). A variável final foi classificada em peso adequado (valores de IMC de até 24,9kg/m2), sobrepeso (IMC de 25kg/m2 até 29,9kg/m2) e obesidade (IMC acima de 30kg/m2). Para as análises, utilizou-se o IMC referente ao acompanhamento anterior ao analisado (ex.: IMC aos 18 anos e IMC aos 15 anos para análise longitudinal).
As variáveis de tabagismo e de consumo abusivo de álcool, ambas respondidas no questionário geral, foram consideradas de duas formas. No acompanhamento dos 15 anos, o consumo de tabaco e o de álcool foram relatados em questionário autoaplicado, quando perguntado se no “último mês utilizaram uma ou mais vezes tais substâncias:...?”. Aos 18 anos, o tabagismo foi definido como positivo quando os participantes relataram fumar “atualmente”, e por meio do uso do Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) 36 foi possível identificar o consumo abusivo de álcool em quem alcançou oito ou mais pontos no teste.
Análises estatísticas
Inicialmente, foram realizadas análises descritivas para caracterizar a amostra quanto à distribuição das variáveis utilizadas nos dois acompanhamentos (18 e 22 anos). Essa etapa também incluiu a comparação entre as amostras analíticas e a original da coorte.
Para avaliar a associação entre número e grupos de eventos estressores com o nível médio de cada biomarcador - tanto transversalmente (aos 18 e aos 22 anos) quanto longitudinalmente (exposição aos 18 e desfecho aos 22 anos) -, foram realizadas análises de regressão linear com nível de 5% de significância. Elas foram conduzidas em modelos brutos e ajustados para as covariáveis previamente definidas. Para controle de causalidade reversa, foram utilizadas covariáveis coletadas nos acompanhamentos anteriores ao das exposições: dados dos 11 e 15 anos para análises com exposição avaliada aos 18 anos, e dados dos 18 anos para análises com exposição avaliada aos 22 anos.
Para controle de viés de seleção, averiguando perdas por acompanhamento, aplicou-se ponderação pelo inverso da probabilidade de acompanhamento, utilizando variáveis do perinatal (sexo do participante, cor da pele da mãe, escolaridade materna e renda familiar). A probabilidade de não participação nos acompanhamentos aos 18 e 22 anos foi estimada, e os pesos selecionados mediante avaliação das diferenças absolutas padronizadas (Material Suplementar - Tabela S1; https://cadernos.ensp.fiocruz.br/static//arquivo/supl-e00043125_4511.pdf). Realizaram-se análises de sensibilidade, excluindo indivíduos usuários de corticoides ou anticoncepcionais nos 15 dias anteriores à coleta dos desfechos (devido ao potencial de alteração nos níveis dos biomarcadores), para verificar possíveis impactos nos resultados (dados não apresentados).
Por fim, foi testada a interação entre o sexo e cada uma das exposições, pela inclusão de termos de interação aos modelos ajustados da regressão linear, e considerada significativa para o valor de p ≤ 0,2. Em casos de interação significativa, os resultados dos modelos ajustados foram estratificados de acordo com as categorias de sexo.
Todas as análises estatísticas foram realizadas no software Stata versão 17.0 (https://www.stata.com).
Resultados
Dados completos das exposições e dos desfechos estavam disponíveis para 2.871 participantes aos 18 anos e 2.444 participantes aos 22 anos, sendo todos incluídos nas análises. Inicialmente, verificou-se que somente na amostra dos 22 anos houve diferenças significativas quanto à escolaridade materna e renda familiar quando comparada à amostra original (linha de base) da coorte (Tabela 1). Entre os analisados aos 22 anos, observou-se maior proporção de filhos de mães com ≥ 9 anos completos de estudo no período de nascimento e menor proporção daqueles com renda familiar ≤ 1 salário mínimo.
A análise de sensibilidade para exclusão de usuários de corticoides não alterou as associações ajustadas, enquanto a exclusão de usuárias de anticoncepcionais alterou de maneira mais relevante os resultados. As análises brutas e ajustadas, ponderadas pelo inverso da probabilidade de acompanhamento nos recortes, demonstraram que a ponderação alterou principalmente as análises brutas. Portanto, optou-se por apresentar neste estudo as análises ponderadas.
A amostra aos 18 e 22 anos foi composta principalmente por mulheres e indivíduos de cor da pele branca, representando 52% e 51% e 63% e 64%, respectivamente (Tabelas 1 e 2). Grande parte dos jovens estava com peso adequado (73% aos 18 anos e 57% aos 22 anos) e menos de 30% eram tabagistas e haviam consumido abusivamente bebidas alcoólicas. Cerca de 37% aos 18 anos e 49% aos 22 anos relataram não ter experienciado, no último ano, algum evento estressor avaliado. Em ordem decrescente, os grupos de eventos estressores mais prevalentes foram: morte, problemas nas relações e problemas financeiros aos 18 anos; e morte, problemas nas relações e discriminação aos 22 anos (Tabela 2).
A Tabela 3 descreve as análises transversais brutas e ajustadas aos 18 e 22 anos para ambos os biomarcadores inflamatórios. Aos 18 anos, as análises brutas indicaram que a exposição a 2 ou mais eventos no último ano, comparada a nenhum evento e ter sofrido abuso físico, estava associada unicamente com maiores níveis de PCR; a mudança indesejada de casa/bairro estava associada unicamente com maiores níveis de IL-6; problemas nas relações associaram-se a maiores níveis de ambos os biomarcadores. No entanto, após ajustes para potenciais fatores de confusão, nenhuma dessas associações se manteve significativa.
Aos 22 anos, nenhuma associação significativa foi encontrada na análise bruta. Porém, após ajustes para possíveis fatores de confusão, observou-se que a exposição a 2 ou mais eventos, comparada a exposição a nenhum evento, estava associada com nível médio 1,16mg/L menor (β = -0,15, IC95%: -0,27; -0,02).
Na análise longitudinal, descrita na Tabela 4, verificou-se que nos modelos brutos a exposição no último ano a 2 ou mais eventos, abuso físico e mudança indesejada de casa/bairro aos 18 anos estava associada a maiores níveis de PCR aos 22 anos. Após ajustes, nenhuma dessas associações se manteve, exceto para problemas financeiros - nível médio 1,20mg/L maior no grupo exposto do que o não exposto (β = 0,18, IC95%: 0,01; 0,34).
As Tabelas 3 e 4 também descrevem os valores de p dos termos de interação entre exposições e sexo. Para PCR, o sexo interagiu, aos 18 anos, com problemas financeiros e abuso físico e, aos 22 anos, com número de eventos estressortes, abuso físico e problemas nas relações. Para IL-6, o sexo interagiu, aos 18 anos, com mudança indesejada de casa/bairro, e no modelo longitudinal, com o número de eventos estressores, problemas financeiros e abuso físico.
A partir das estratificações por sexo, foi possível observar associações, ajustadas para confundidores, das exposições com os biomarcadores dentro dos estratos (Tabela 5). Entre as mulheres, observou-se que aos 18 anos a exposição à mudança indesejada esteve associada a um nível médio de IL-6 1,16mg/L maior do que no grupo das não expostas (β = 0,15, IC95%: 0,02; 0,28), enquanto que, aos 22 anos, problemas nas relações demonstraram associação inversa, com nível médio de PCR 1,16mg/L menor entre as expostas em comparação às não expostas (β = -0,15, IC95%: -0,29; -0,01). Para os homens, aos 22 anos, a exposição a 1 evento mostrou associação com nível médio de PCR 1,23mg/L menor do que no grupo de não expostos (β = -0,21, IC95%: -0,39; -0,02), contrastando com a exposição ao abuso físico, que apresentou para ambos os marcadores uma associação positiva com nível médio maior do que os homens não expostos (β PCR = 0,41, IC95%: 0,04; 0,78 e β IL-6 = 0,26, IC95%: 0,06; 0,46).
Na análise longitudinal estratificada, a exposição a problemas financeiros aos 18 anos, entre mulheres, esteve associada com nível médio de IL-6 1,11mg/L maior aos 22 anos, em relação ao grupo das não expostas (β = 0,10, IC95%: 0,01; 0,20).
Discussão
Os resultados demonstram que as associações não estratificadas entre tipos de eventos estressores e biomarcadores inflamatórios foram majoritariamente nulas, tanto nos recortes transversais quanto no longitudinal. Ademais, as estratificações apresentaram alguns resultados divergentes.
Associações observadas nas análises não estratificadas - como a relação entre o maior número de eventos aos 22 anos com níveis menores de PCR na mesma idade e ter problemas financeiros aos 18 anos com níveis maiores de PCR aos 22 anos - desaparecem após estratificação por sexo. A redução dos níveis de PCR para a categoria de dois ou mais eventos aos 22 anos não se manteve em nenhum dos estratos. Entre os homens, verificou-se uma diminuição dos níveis de PCR apenas para um evento aos 22 anos. Curiosamente, a relação positiva entre problemas financeiros aos 18 anos e a elevação dos níveis séricos de PCR aos 22 anos também desapareceram após a estratificação, mas mostraram associação com níveis maiores de IL-6, aos 22 anos, exclusivamente em mulheres.
Outros resultados reforçam a hipótese de modificação de efeito pelo sexo, como entre problemas nas relações aos 22 anos e mudança indesejada de casa/bairro aos 18 anos, e níveis menores de PCR e maiores de IL-6 nas mesmas idades, respectivamente, exclusivamente em mulheres. No entanto, o abuso físico aos 22 anos mostrou associação com níveis maiores de ambos os biomarcadores somente em homens. Tais achados sugerem que existem diferenças entre os sexos quanto à percepção do evento, às estratégias de enfrentamento (psicológico e mecanismos fisiológicos) e aos mecanismos de respostas. Essa disparidade ressalta a importância de análises estratificadas por sexo em estudos sobre o tema.
Apesar do comportamento controverso, a associação longitudinal entre problemas financeiros aos 18 anos e níveis elevados de PCR aos 22 anos sugere que estressores crônicos vinculados à insegurança socioeconômica exercem efeitos cumulativos. Esses efeitos são possivelmente mediados por mecanismos comportamentais (como dieta, sedentarismo e tabagismo) e psicofisiológicos (hiperatividade do eixo HPS - hipotálamo-hipófise-adrenal - e desregulação do humor). Ademais, a interação específica no sexo feminino pode ser explicada por dificuldades enfrentadas no mercado de trabalho, menores salários em relação aos homens, a múltiplas tarefas e sobrecarga decorrente e a maior propensão a fatores de risco em saúde, entre outros: acúmulo de gordura corporal (influência hormonal), menor prática de atividade física em relação aos homens e maior prevalência de sintomas depressivos 37,38,39. Está consolidado que vivenciar pobreza ou pertencer a estratos socioeconômicos mais baixos produz desfechos negativos em saúde, especialmente aqueles relacionados ao estresse e ao aumento da inflamação basal 40. As evidências deste estudo avançam ao demonstrar que esse tipo de estresse, durante a transição para a vida adulta, pode influenciar a inflamação de maneira semelhante aos impactos observados na infância.
Os homens que foram expostos ao abuso físico apresentaram maiores níveis de PCR e IL-6, enquanto as mulheres que vivenciaram problemas nas relações apresentaram menores níveis de PCR comparadas às que não vivenciaram. Essas relações permitem inferir diferenças nos sistemas de regulação do estresse e nas estratégias de enfrentamento às situações adversas, assim como podem refletir processos de socialização distintos. Enquanto meninos ainda são comumente socializados com base na agressividade e disputa de força/competitividade, as meninas são orientadas para a maternidade, matrimônio, cuidado familiar e desenvolver resiliência. Essas diferenças na socialização podem explicar, em parte, a resposta inflamatória atenuada nas mulheres. Importante também considerar as diferenças fisiológicas inerentes entre os sexos, que afetam a cadeia de ativação e cessação do estresse diante de situações adversas.
Na revisão de literatura conduzida previamente à execução deste estudo, não foram identificados trabalhos que exploraram diretamente os objetivos propostos na mesma faixa etária proposta e em grupos populacionais semelhantes. Essa lacuna gera questões sobre um possível viés de publicação, embora a ausência de associações em dadas condições represente um dado importante para o avanço do conhecimento, como destacado nesta seção. É um desafio complexo analisar o fenômeno do estresse, como os organismos se adaptam a ele e quais as consequências desses processos adaptativos (em decorrência de múltiplos fatores), como as características fisiológicas relacionadas à inflamação - algumas delas com relação bidirecional. Neste estudo, a abordagem analítica simplificada foi adotada, porém fundamentada em uma amostra relativamente numerosa, proveniente de um estudo de base populacional e com temporalidades bem definidas. Esses aspectos conferem maior robustez analítica. Contudo, fazem-se necessárias explorações adicionais para compreender mais profundamente o papel dos aspectos subjetivos, as estratégias de adaptação e de mitigação e as demais rotas biológicas envolvidas no fenômeno.
Algumas limitações precisam ser consideradas. O tamanho da amostra e, por conseguinte, a baixa prevalência de algumas categorias de eventos estressores podem ter reduzido o poder estatístico para a observação de associações. Por exemplo, o número de eventos estressores não pôde ser analisado em cinco categorias (nenhum evento, 1 evento, 2 eventos, 3 eventos e 4 ou mais eventos) devido à baixa frequência das últimas duas categorias. Outro aspecto foi a ausência de dados sobre a percepção (subjetiva) dos eventos na psique, aspecto inerente ao tema e ainda muito a ser discutido na literatura da área. A naturalização/normatização de determinadas situações violentas ou de ambientes com alta carga de estresse pode influenciar a forma como uma exposição é sentida, logo, na magnitude da resposta biológica. A capacidade de enfrentamento de adversidades é um fator crítico na quantificação e na resposta ao evento estressor 41,42. Mais, há possibilidade de viés de informação e superestimação dos desfechos pelas duas medidas de saúde mental utilizadas. Por fim, a complexidade da relação entre evento estressor e inflamação, dada pela lista de implicações fisiológicas e comportamentais que a exposição está associada e a sensibilidade diante do estressor, exige um maior rigor metodológico nem sempre observado na literatura da área. Além disso, os biomarcadores inflamatórios estudados estão relacionados a outros processos fisiológicos não controlados neste estudo e é esperado que suas concentrações séricas sejam baixas nas idades estudadas.
Apesar das limitações apontadas, o presente estudo adiciona evidências à literatura atual, propondo mais elementos para entender a relação entre estresse e inflamação. O uso de dados de uma coorte de base populacional, com acompanhamentos longitudinais de décadas e alta taxa de retenção, aliado ao controle robusto para fatores de confusão e às análises estratificadas por sexo, confere robustez metodológica ao trabalho. Ressalta-se que à época dos acompanhamentos realizados, os eventos estressores mensurados foram relevantes, embora outros eventos possam ser explorados entre pessoas mais jovens. Futuros estudos poderiam explorar marcadores epigenéticos e redes de mediadores comportamentais e psicológicos para desvendar mecanismos não lineares na relação entre estresse e inflamação.
Em contextos de elevada desigualdade social, como o brasileiro, intervenções multiníveis que integrem políticas de redução de iniquidades e promoção de recursos psicossociais emergem como estratégias promissoras para mitigar os efeitos do estresse crônico na saúde ao longo da vida.
Outros trabalhos podem investigar os mecanismos biológicos que conectam os eventos estressores (número ou gravidade percebida) a biomarcadores inflamatórios específicos; incluir medições longitudinais para identificar padrões de latência não detectados e incorporar marcadores adicionais (p.ex.: cortisol); e incorporar variáveis contextuais (como o tipo de apoio social e por quem é dado) para compreender interações complexas entre eventos estressores e saúde ao longo do tempo.
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Os dados de pesquisa estão disponíveis mediante solicitação à autora de correspondência.
