Tempo de Isquemia Fria no Transplante Renal: Fisiopatologia, Impacto Clínico e Estratégias Emergentes de Preservação – Uma Revisão Narrativa

RESUMO

A doença renal crônica permanece como um importante desafio global de saúde, e o transplante renal é o tratamento de escolha para pacientes com doença em estágio terminal. Entre os fatores modificáveis que influenciam os desfechos do enxerto, o tempo de isquemia a frio (TIF) desempenha um papel central na determinação do desempenho precoce do aloenxerto. Um TIF prolongado exacerba a lesão de isquemia-reperfusão por meio da depleção metabólica, estresse oxidativo, disfunção endotelial e ativação da imunidade inata, aumentando assim o risco de função tardia do enxerto e subsequente comprometimento do enxerto. Esta revisão narrativa sintetiza criticamente as evidências atuais sobre os mecanismos fisiopatológicos que ligam o TIF à disfunção do enxerto renal, bem como as estratégias contemporâneas de preservação e os biomarcadores emergentes de lesão precoce. A literatura demonstra consistentemente uma associação dependente do tempo entre o TIF prolongado e desfechos adversos pós-transplante, embora a magnitude do efeito varie de acordo com o perfil do doador e o método de preservação. No contexto da expansão dos critérios de doação e da logística de transplante cada vez mais complexa, a otimização do TIF permanece como um alvo fundamental e potencialmente modificável para melhorar o desempenho do enxerto e a utilização de recursos. Estudos futuros que integrem tecnologias avançadas de preservação e biomarcadores sensíveis são necessários para refinar a estratificação de risco e orientar o manejo personalizado do enxerto.

Descritores
Transplante Renal; Isquemia a Frio; Função Tardia do Enxerto; Lesão de Reperfusão

ABSTRACT

Chronic kidney disease remains a major global health burden, and kidney transplantation is the preferred treatment for patients with end-stage disease. Among the modifiable factors influencing graft outcomes, cold ischemia time (CIT) plays a central role in determining early allograft performance. Prolonged CIT exacerbates ischemia–reperfusion injury through metabolic depletion, oxidative stress, endothelial dysfunction, and innate immune activation, thereby increasing the risk of delayed graft function and subsequent graft impairment. This narrative review critically synthesizes current evidence on the pathophysiological mechanisms linking CIT to kidney graft dysfunction, as well as contemporary preservation strategies and emerging biomarkers of early injury. The literature consistently demonstrates a time-dependent association between prolonged CIT and adverse post-transplant outcomes, although effect magnitude varies according to donor profile and preservation method. In the context of expanding donor criteria and increasingly complex transplant logistics, optimization of CIT remains a key, potentially modifiable target to improve graft performance and resource utilization. Future studies integrating advanced preservation technologies and sensitive biomarkers are warranted to refine risk stratification and guide personalized graft management.

Descriptors
Kidney Transplantation; Cold Ischemia; Delayed Graft Function; Reperfusion Injury

INTRODUÇÃO

A doença renal crônica (DRC) é uma condição clínica complexa definida por anormalidades renais estruturais ou funcionais persistentes com duração superior a três meses, comumente caracterizada por uma taxa de filtração glomerular inferior a 60 mL/min/1,73 m².¹,² Dados epidemiológicos indicam que a DRC está associada à alta prevalência, morbidade e mortalidade em todo o mundo.³ O transplante renal é considerado o tratamento de referência para pacientes com doença renal em estágio terminal, proporcionando maior sobrevida e melhor qualidade de vida em comparação com a diálise.⁴ No entanto, o sucesso do transplante depende de um manejo perioperatório meticuloso, particularmente da obtenção, preservação e transporte adequados do órgão.⁵

No contexto logístico do transplante renal, a isquemia e a reperfusão são processos críticos que influenciam diretamente os resultados do enxerto. A isquemia refere-se à interrupção do suprimento sanguíneo aos tecidos, resultando na redução do fornecimento de oxigênio e nutrientes, enquanto a reperfusão denota a restauração do fluxo sanguíneo. Embora a reperfusão seja essencial para a viabilidade do enxerto, ela, paradoxalmente, desencadeia a lesão de isquemia-reperfusão, um processo fisiopatológico complexo que envolve estresse oxidativo, ativação inflamatória, morte celular e fibrogênese progressiva.⁶ A lesão isquêmica no transplante é classicamente dividida em fases quente e fria. A isquemia quente ocorre no doador desde a interrupção da perfusão renal até o início da preservação a frio, representando um período particularmente vulnerável à lesão do enxerto. O tempo de isquemia a frio (TIF) é definido como o intervalo entre o início da perfusão a frio no doador e a reperfusão no receptor. O controle preciso de ambos os intervalos isquêmicos é crucial, pois a isquemia prolongada está consistentemente associada à recuperação prejudicada do enxerto. O TIF prolongado é reconhecido como um importante fator de risco modificável para a disfunção precoce e tardia do enxerto por meio de mecanismos que incluem hipóxia, acúmulo de metabólitos, depleção de trifosfato de adenosina (ATP, em inglês), comprometimento microvascular e exacerbação da lesão de isquemia-reperfusão.⁷,⁸

O TIF prolongado está fortemente associado ao desenvolvimento da função tardia do enxerto (FTE), mediada em grande parte por cascatas fisiopatológicas que culminam em lesão tubular aguda. A isquemia-reperfusão promove acidose intracelular, edema celular, desequilíbrio eletrolítico, geração de espécies reativas de oxigênio (ROS, em inglês) e liberação de padrões moleculares associados a danos. Esses eventos ativam o sistema do complemento e recrutam células inflamatórias, amplificando a lesão tecidual e a disfunção microvascular. Diante desses desafios, o manejo pós-transplante depende cada vez mais de biomarcadores sensíveis e específicos, capazes de detectar distúrbios imunológicos e metabólicos precoces, auxiliando assim na estratificação de risco, na tomada de decisões terapêuticas e na prevenção tanto da rejeição aguda quanto da fibrose intersticial crônica.

Nesse contexto, a presente revisão teve como objetivo avaliar criticamente o impacto do TIF na disfunção do enxerto renal, com ênfase nos mecanismos fisiopatológicos subjacentes, nas estratégias de mitigação de danos e nas perspectivas emergentes relacionadas aos biomarcadores.

METODOLOGIA

Esta revisão narrativa foi conduzida de acordo com os princípios de transparência metodológica recomendados pela declaração Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA), adaptados ao desenho da revisão narrativa. Foi realizada uma busca bibliográfica estruturada nas bases de dados PubMed e ScienceDirect em outubro de 2025.

A estratégia de busca combinou os seguintes descritores: “transplante renal”, “isquemia fria” e “preservação de órgãos”, utilizando o operador booleano AND. Foram considerados estudos publicados entre janeiro de 2015 e outubro de 2025, sem restrições de idioma. Os estudos elegíveis incluíram investigações clínicas originais que avaliassem a relação entre o tempo de isquemia fria (TIF) e os resultados do enxerto renal no contexto do transplante renal. Os artigos foram excluídos se o texto completo não estivesse disponível, se não estivessem relacionados ao transplante renal ou se consistissem exclusivamente em estudos experimentais em animais sem correlação clínica.

A seleção dos estudos foi realizada por meio da triagem de títulos e resumos, seguida da avaliação do texto completo quanto à elegibilidade. Foi dada ênfase aos estudos observacionais, que constituíram a maior parte das evidências disponíveis nessa área, incluindo desenhos de coorte retrospectivos e prospectivos. A relativa escassez de ensaios clínicos randomizados e controlados nesse domínio provavelmente reflete importantes desafios éticos e logísticos inerentes à randomização de estratégias de preservação em contextos de transplante com doadores falecidos, nos quais os métodos de preservação estabelecidos são considerados o padrão de atendimento.

Os dados dos estudos incluídos foram sintetizados qualitativamente, com foco na associação entre o TIF e a FTE, bem como em percepções mecanistas relacionadas à lesão de isquemia-reperfusão e aos desfechos do enxerto. Esta revisão apresenta limitações inerentes que devem ser reconhecidas. Em primeiro lugar, a predominância de estudos observacionais aumenta a suscetibilidade a fatores de confusão residuais. Em segundo lugar, há heterogeneidade nas definições operacionais de FTE entre os estudos, comumente definida pela necessidade de diálise nos primeiros sete dias pós-transplante ou pela cinética precoce da creatinina. Em terceiro lugar, a variabilidade nos limites de corte do TIF (variando normalmente de 12 a 24 horas) e as diferenças nos protocolos de preservação entre os centros de transplante podem afetar a comparabilidade. Por fim, as disparidades entre os sistemas de saúde e a logística de alocação de órgãos podem limitar a generalização externa dos achados.

FISIOPATOLOGIA DA ISQUEMIA E REPERFUSÃO DE ENXERTOS RENAIS

Durante o TIF, a preservação hipotérmica reduz significativamente, mas não elimina completamente, o metabolismo celular no aloenxerto renal. As células epiteliais tubulares, particularmente as do túbulo proximal, permanecem metabolicamente vulneráveis em condições hipóxicas, levando à depleção progressiva de ATP, desequilíbrio iônico e acidose intracelular.⁹ A fosforilação oxidativa mitocondrial é acentuadamente prejudicada durante a isquemia devido à privação de oxigênio, promovendo o vazamento de elétrons da cadeia respiratória e a geração de baixos níveis de ROS. Ao mesmo tempo, a ativação de fontes enzimáticas, como a Fosfato de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NADPH, em inglês) oxidase, contribui ainda mais para a carga oxidativa no tecido isquêmico.¹⁰

Um evento central e cada vez mais reconhecido na lesão isquêmica é o acúmulo de intermediários metabólicos, especialmente o succinato, nas mitocôndrias durante a privação de oxigênio. Após a reperfusão, a reintrodução abrupta do oxigênio provoca a oxidação rápida do succinato acumulado através do complexo II, desencadeando o transporte reverso de elétrons no complexo I e resultando em uma explosão de produção de ROS mitocondrial.¹¹,¹² Esse surto oxidativo representa um evento inicial crucial na lesão de isquemia-reperfusão e amplifica a disfunção inflamatória e microvascular que se seguem.

A fase de reperfusão é caracterizada pela reoxigenação repentina e pela restauração da temperatura fisiológica, que, juntas, exacerbam o estresse oxidativo e a falha bioenergética. O excesso de ROS promove a peroxidação lipídica, a oxidação de proteínas e danos ao DNA, enquanto a abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP) leva ao colapso do potencial de membrana mitocondrial (ΔΨ_m), à depleção adicional de ATP e ao início de vias reguladas de morte celular, incluindo apoptose e necrose.¹¹,¹² Esses eventos afetam predominantemente as células epiteliais tubulares e contribuem para o substrato estrutural da FTE.

A disfunção endotelial representa outro componente-chave da lesão renal por isquemia-reperfusão. O insulto isquêmico e o estresse oxidativo perturbam o citoesqueleto endotelial e degradam o glicocalix endotelial, comprometendo a integridade da barreira e a homeostase microvascular. O aumento resultante da permeabilidade vascular, do edema intersticial e da congestão capilar peritubular contribui para o chamado fenômeno de “ausência de refluxo”, perpetuando a hipóxia regional mesmo após a reperfusão macroscópica.⁶ A capacidade prejudicada de reparo endotelial sustenta ainda mais a disfunção microcirculatória e promove a sinalização fibrogênica.

A resposta inflamatória é rapidamente ativada após a lesão endotelial. A regulação positiva de moléculas de adesão, incluindo a P-selectina e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1, em inglês), facilita o rolamento, a adesão e a transmigração dos leucócitos para o interstício renal. Os neutrófilos e as células mononucleares infiltradas amplificam a lesão tecidual por meio da geração adicional de ROS, da liberação de proteases e da produção de citocinas, estabelecendo um ciclo inflamatório que se autoalimenta.¹³,¹⁴

No nível molecular, as células isquêmicas e necróticas liberam padrões moleculares associados a danos, como a proteína do grupo de alta mobilidade 1 (HMGB1, em inglês), proteínas de choque térmico, fragmentos de ácido hialurônico e fibronectina. Esses sinais de perigo endógenos são reconhecidos principalmente pelos receptores Toll-like (TLR2 e TLR4) expressos nas células epiteliais tubulares e nas células apresentadoras de antígenos, incluindo células dendríticas e macrófagos.¹⁵-¹⁷ A ativação desses receptores aciona vias de sinalização intracelulares envolvendo o fator nuclear kappa B (NF-κB) e os fatores reguladores de interferon (IRFs, em inglês), culminando na produção robusta de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, interleucina-1, interleucina-6, fator de necrose tumoral-α) e quimiocinas que, por sua vez, recrutam ainda mais células efetoras do sistema imunológico.¹⁷,¹⁸

Coletivamente, a interação entre a disfunção mitocondrial, o estresse oxidativo, a lesão endotelial e a ativação do sistema imunológico inato estabelece a base fisiopatológica da FTE e contribui para resultados adversos em longo prazo do enxerto. Clinicamente, a função do enxerto pós-transplante é comumente categorizada como função imediata do enxerto, FTE ou não funcionamento primário, sendo que a lesão tubular aguda secundária à isquemia-reperfusão representa o principal substrato para a FTE.¹⁴ Portanto, estratégias voltadas para minimizar o tempo de isquemia fria (TIF) pré-transplante e as lesões mitocondriais e microvasculares continuam sendo alvos centrais para melhorar o desempenho do aloenxerto renal.

TEMPO DE ISQUEMIA FRIA

O TIF é convencionalmente definido como o intervalo entre o início da preservação a frio, após o clampeamento vascular, e a restauração da perfusão do enxerto no receptor. Os limites aceitáveis de isquemia variam de acordo com o tipo de órgão, permanecendo normalmente abaixo de 6 horas para enxertos cardíacos e pulmonares e, idealmente, dentro de 24 horas para rins, embora tenham sido relatados casos de preservação de até aproximadamente 36 horas em circunstâncias específicas.¹⁹

Evidências extensas indicam que um TIF prolongado está associado a um risco aumentado de FTE, lesão tubular aguda e desempenho inicial inferior do enxerto. No entanto, a relação entre o TIF e os resultados pós-transplante não é estritamente linear e é substancialmente modificada pelas características do doador, pelas estratégias de preservação e pelos fatores do receptor. Os rins de doadores vivos geralmente apresentam resultados superiores em comparação com os de doadores falecidos, em parte devido ao TIF marcadamente mais curto. No entanto, atribuir a melhoria na sobrevida do enxerto exclusivamente à redução do TIF seria excessivamente simplista, já que a doação em vida também está associada a um estado de saúde mais favorável do doador, à ausência de lesão inflamatória relacionada à morte cerebral, a um tempo de isquemia quente mais curto e, frequentemente, a uma melhor compatibilidade imunológica.²⁰

Apesar da plausibilidade biológica bem estabelecida que associa o armazenamento hipotérmico prolongado à lesão de isquemia-reperfusão, alguns estudos observacionais relataram efeitos em longo prazo atenuados ou inconsistentes do TIF. Por exemplo, um estudo retrospectivo unicêntrico envolvendo 117 receptores não encontrou associação significativa entre o TIF superior a 36 horas e os resultados do enxerto em um ano, quando a creatinina sérica foi utilizada como marcador primário.²¹ No entanto, a interpretabilidade desses achados é limitada pela estreita faixa de TIF do grupo de comparação (30–35,9 horas), pelo tamanho modesto da amostra e pela reconhecida insensibilidade da creatinina sérica para detectar disfunção precoce ou subclínica do enxerto. Essas limitações enfraquecem substancialmente a capacidade de excluir efeitos clinicamente significativos.

Por outro lado, outro estudo que avaliou 113 receptores de rins de doadores falecidos em intervalos de TIF que variaram de 13 a 37 horas demonstrou uma correlação positiva entre TIF mais longo e níveis mais elevados de creatinina sérica seis meses após o transplante, juntamente com menor sobrevida do enxerto nos estratos de TIF mais curtos.²⁰ Notavelmente, essa associação perdeu significância estatística ao completar um ano, sugerindo que o impacto prejudicial do TIF prolongado pode ser mais evidente no período pós-transplante inicial, potencialmente mediado pela FTE e por lesão tubular precoce, enquanto os resultados em longo prazo podem passar a ser cada vez mais influenciados por fatores imunológicos e relacionados ao receptor.²¹ Esses achados ressaltam a importância de análises longitudinais que incorporem biomarcadores funcionais e estruturais mais sensíveis.

Dados de grandes registros reforçam ainda mais a relevância clínica e econômica do TIF. Uma análise de 81.945 receptores de transplante renal demonstrou que um TIF mais longo estava associado de forma independente a um risco maior de FTE (odds ratio — OR = 1,41; intervalo de confiança de 95% — IC 95% 1,38–1,44), tempo prolongado de internação hospitalar (OR = 1,04; IC 95% 1,02–1,05) e aumento dos custos relacionados ao transplante.²² Essas observações destacam que o impacto do TIF vai além da biologia imediata do enxerto, influenciando a utilização de recursos de saúde e a eficiência do sistema na totalidade.

Além de sua associação já estabelecida com a função tardia do enxerto, evidências crescentes sugerem que o TIF prolongado pode afetar negativamente vários desfechos clinicamente relevantes.²³ Análises em grande escala, baseadas em registros, demonstraram associações entre o aumento do TIF e menor sobrevida do enxerto (censurada por morte), taxas mais elevadas de não função primária e recuperação prejudicada da função renal. Além disso, a exposição isquêmica prolongada associou-se a maior utilização de serviços de saúde, incluindo internação mais longa e aumento dos custos relacionados ao transplante. As evidências relativas à rejeição aguda permanecem heterogêneas, mas grandes estudos de coorte relataram um risco aumentado de rejeição aguda entre receptores expostos a um TIF prolongado, corroborando a plausibilidade biológica de que a lesão de isquemia-reperfusão possa potencializar a ativação alloimune por meio da disfunção endotelial e da sinalização do sistema imunológico inato.²⁴ Em contrapartida, o impacto independente do TIF na sobrevida do paciente permanece menos estabelecido, uma vez que a qualidade do doador e fatores relacionados ao receptor parecem exercer uma influência mais forte sobre a mortalidade do que a exposição isquêmica por si só.²⁵ Coletivamente, esses achados apoiam o conceito de que o TIF deve ser considerado não apenas como um determinante da FTE, mas também como um marcador prognóstico mais amplo dos resultados do transplante renal.

Em conjunto, as evidências atuais apoiam o TIF como um determinante crítico, mas dependente do contexto, dos resultados do transplante renal. Embora tempos de preservação próximos a 36 horas possam ser aceitáveis em condições específicas, o risco parece aumentar progressivamente com o prolongamento da exposição isquêmica, particularmente entre enxertos de alto risco. Estudos futuros devem priorizar uma estratificação de risco mais refinada, a incorporação de biomarcadores sensíveis de lesão do enxerto e a avaliação de estratégias de mitigação — como a perfusão mecânica — para definir melhor os limites seguros de isquemia na prática contemporânea de transplantes.

ASSOCIAÇÃO ENTRE O TEMPO DE ISQUEMIA FRIA E FUNÇÃO TARDIA DO ENXERTO

A avaliação da viabilidade do enxerto renal e do desempenho precoce geralmente se baseia na diurese, na cinética da creatinina sérica e na presença ou ausência de instabilidade metabólica.¹⁴ A FTE é classicamente definida como a necessidade de diálise nos primeiros sete dias após o transplante e continua sendo uma das complicações precoces mais frequentes após o transplante renal.²⁰

Apesar dos avanços no manejo de doadores, nas técnicas de preservação e nos cuidados com os receptores, a incidência de FTE permaneceu relativamente estável ao longo do tempo. As taxas relatadas variam de 20% a 50% nos transplantes de doadores falecidos e de 4% a 10% nos procedimentos com doadores vivos. É importante ressaltar que a FTE não tratada ou grave está associada a um risco aumentado de perda do enxerto e à redução da sobrevida do paciente. Além da definição convencional baseada na diálise, critérios alternativos foram propostos para captar fenótipos mais leves ou graus de gravidade, incluindo a ausência de redução da creatinina sérica em > 10% nos primeiros três dias, creatinina sérica > 7 mg/dL no 7º dia pós-operatório e tempo prolongado para atingir a depuração da creatinina > 10 mL/min.²⁰ No entanto, a heterogeneidade nas definições continua a limitar a comparabilidade entre os estudos.

Entre as variáveis perioperatórias modificáveis, o TIF tem se destacado consistentemente como um importante fator de risco para a FTE. Uma metanálise anterior, envolvendo 59.089 receptores de transplante renal, relatou uma incidência geral de FTE de 28,13%, identificando o TIF prolongado como o principal fator contribuinte para esse desfecho.²⁶ Embora a sobrevida do enxerto em curto prazo tenha melhorado nas últimas décadas, a disfunção do enxerto, particularmente entre receptores de doadores falecidos, continua comum, com a FTE afetando até metade desses pacientes em algumas coortes.²⁷

Do ponto de vista de mecanismos, o TIF prolongado amplifica a lesão de isquemia-reperfusão ao intensificar a disfunção mitocondrial, a depleção de ATP e o estresse oxidativo, promovendo, em última instância, lesão tubular aguda. Evidências experimentais e clínicas indicam que o armazenamento hipotérmico prolongado aumenta a liberação de ROS e citocinas pró-inflamatórias após a reperfusão, exacerbando assim a lesão renal e retardando a recuperação funcional.²⁸ Consistente com essa lógica biológica, estudos observacionais sugeriram limites clinicamente relevantes para o TIF. Por exemplo, um TIF superior a 14,3 horas foi relatado como um fator preditivo de FTE, enquanto um grande estudo com receptores de doadores falecidos (n = 7.542) demonstrou que um TIF > 14 horas aumentava significativamente o risco tanto de FTE quanto de perda do enxerto, particularmente em rins de doadores mais idosos e naqueles obtidos após morte circulatória.²⁹

No entanto, a força da associação entre o TIF e a FTE deve ser interpretada de acordo com o contexto mais amplo doador-receptor. O efeito do TIF é fortemente modificado pela qualidade do doador, pela logística de obtenção, pela modalidade de preservação e pela carga de comorbidades do receptor. Rins provenientes de doadores com critérios ampliados e de doadores após morte circulatória parecem especialmente vulneráveis à exposição isquêmica prolongada, reforçando o conceito de que o TIF atua de forma sinérgica com o risco basal do enxerto, e não como um determinante isolado.

No contexto brasileiro, dados observacionais emergentes trazem nuances adicionais. Uma análise retrospectiva de prontuários médicos de 2007 a 2020 demonstrou uma correlação positiva significativa entre o TIF e a creatinina sérica seis meses após o transplante, mas essa associação deixou de ser significativa aos 12 meses, sugerindo que um TIF mais curto influencia predominantemente o desempenho inicial do enxerto. Além disso, um estudo nacional comparando doadores com critérios expandidos (DCE) e doadores com critérios padrão (DCP) durante o primeiro ano pós-transplante relatou taxa de filtração glomerular estimada significativamente mais baixa e menor sobrevida do enxerto entre os receptores de DCE, achados parcialmente atribuídos à baixa utilização de biópsias de seção congelada pré e pós-transplante nesse grupo. Além disso, uma coorte brasileira que avaliou os determinantes do sucesso do transplante identificou uma maior prevalência de complicações infecciosas entre receptores de enxertos de doadores falecidos, que também se caracterizavam por um TIF mais longo. Coletivamente, esses dados sugerem que o tempo de preservação prolongado pode contribuir não apenas para a lesão de isquemia-reperfusão, mas também para o aumento da suscetibilidade a complicações pós-transplante que afetam adversamente o desempenho do enxerto.

Em conjunto, as evidências atuais apontam que o TIF prolongado é um fator de risco robusto e biologicamente plausível para a FTE, particularmente em perfis de doadores de alto risco. No entanto, seu impacto depende do contexto, sendo modulado pelas características do doador, pelas práticas de preservação e pelo manejo perioperatório. Pesquisas futuras devem priorizar definições padronizadas de FTE, a integração de biomarcadores mecanísticos e análises estratificadas de acordo com o risco do doador e a tecnologia de preservação, a fim de definir limites de TIF clinicamente aplicáveis no transplante renal contemporâneo.

TEMPO DE ISQUEMIA FRIA VERSUS DOADORES DE CRITÉRIOS EXPANDIDOS

O desequilíbrio persistente entre a oferta e a demanda de órgãos continua sendo um grande desafio no transplante renal. Uma estratégia amplamente adotada para reduzir a mortalidade na lista de espera tem sido a ampliação dos critérios de aceitação de doadores, incluindo o uso de órgãos de doadores falecidos mais idosos e daqueles com comorbidades relevantes. Embora essa abordagem tenha aumentado as taxas de transplante, persistem preocupações quanto à durabilidade e ao desempenho funcional desses enxertos, bem como aos fatores que podem alterar seu prognóstico.³⁰,³¹

Os doadores DCE são tradicionalmente definidos como doadores com idade ≥ 60 anos ou aqueles com idade entre 50 e 59 anos que apresentam pelo menos dois fatores de risco, incluindo comumente morte por acidente vascular cerebral, histórico de hipertensão sistêmica e creatinina sérica pré-retirada > 1,5 mg/dL. A incorporação de rins de DCE nos sistemas de alocação aumentou substancialmente a atividade de transplante e associou-se a uma vantagem de sobrevivência de três a nove anos para os receptores, em comparação com a permanência em diálise.³⁰ No entanto, os enxertos de DCE apresentam maior vulnerabilidade biológica à lesão de isquemia-reperfusão, suscitando preocupações quanto à sua tolerância ao TIF prolongado.

Os dados brasileiros fornecem importantes insights da prática clínica sobre essa interação. Em uma coorte de 255 receptores de transplante renal, 90,6% (n = 231) receberam rins de DCP e 9,4% (n = 24) receberam enxertos de DCE. O TIF médio foi comparável entre os grupos (21,17 ± 3,88 horas no grupo DCE versus 21,82 ± 4,97 horas no grupo DCP), e nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada na incidência de FTE, número de sessões precoces de hemodiálise pós-transplante, creatinina terminal do doador, rejeição aguda ou terapia imunossupressora. Notavelmente, o TIF médio geral nesta coorte brasileira (23,2 horas) excedeu os valores típicos relatados em séries norte-americanas (14,2 horas) e europeias (18 horas), destacando possíveis desafios logísticos no sistema nacional de transplantes e ressaltando a necessidade de análises específicas para cada contexto.

Apesar de sua utilidade histórica, a classificação binária DCP/DCE apresenta limitações importantes, principalmente devido à sua estratificação de risco grosseira e à incapacidade de capturar o espectro contínuo da qualidade do doador. Para suprir essas deficiências, o índice de perfil do doador renal (KDPI, em inglês) foi desenvolvido como uma ferramenta preditiva mais granular. O KDPI integra múltiplas variáveis demográficas e clínicas dos doadores em uma pontuação contínua que varia de 0 (a mais alta qualidade) a 100% (a mais baixa qualidade), permitindo uma avaliação de risco mais refinada e melhores decisões de alocação.³¹

Grandes análises contemporâneas esclareceram ainda mais a interação entre a qualidade do doador e o TIF. Em um estudo com 69.490 receptores de transplante renal nos Estados Unidos da América (2008–2014), tanto o KDPI quanto o TIF influenciaram, de forma independente, a função renal pós-transplante e a taxa de filtração glomerular estimada. Curiosamente, o impacto adverso do TIF prolongado pareceu mais pronunciado em enxertos com KDPI baixo a intermediário, sugerindo que rins de maior qualidade podem perder parte de sua vantagem funcional quando expostos a tempos de preservação prolongados.³² Por outro lado, rins com KDPI muito alto podem já possuir reserva funcional limitada, o que pode atenuar o efeito incremental relativo do TIF.

Coletivamente, as evidências atuais indicam que o TIF não deve ser interpretado isoladamente, mas sim dentro de um quadro multidimensional de risco do doador. Embora a ampliação da utilização de doadores continue sendo essencial para lidar com a escassez de órgãos, os enxertos provenientes de doadores de maior risco, particularmente rins de DCE ou KDPI elevado, podem exigir um gerenciamento mais rigoroso do tempo isquêmico e estratégias de preservação otimizadas. Estudos futuros devem priorizar modelos de risco integrados que combinem o TIF, o KDPI e a modalidade de preservação para melhor individualizar as decisões de alocação e melhorar os resultados dos enxertos no transplante renal contemporâneo.

ESTRATÉGIAS PARA MINIMIZAR OS EFEITOS DA ISQUEMIA FRIA

O armazenamento estático a frio é o método utilizado para preservar enxertos no transplante de órgãos sólidos, com o objetivo de reduzir a lesão de isquemia-reperfusão causada pelo processo de transplante. Entende-se que o armazenamento a frio reduz a lesão de isquemia-reperfusão ao diminuir a atividade celular e a produção de metabólitos tóxicos antes do transplante, preservando assim a qualidade do enxerto e reduzindo as complicações em longo prazo. No entanto, o armazenamento a frio prolongado, conhecido como isquemia fria, pode estar associado a um prognóstico menos favorável para o enxerto renal.³³

Nesse sentido, um estudo realizado no Brasil envolvendo 106 receptores de transplante renal concluiu que um TIF superior a 20 horas é um fator de risco para o desenvolvimento de FTE; portanto, é necessário desenvolver estratégias para reduzir esse tempo.²⁴ Além disso, um estudo espanhol teve como objetivo caracterizar a relação entre o TIF e a sobrevida do enxerto em pacientes renais, bem como os principais eventos associados. Com base na análise de 378 receptores de transplante renal, constatou-se que, para cada hora adicional durante o período de isquemia fria, o risco de FTE aumentava em 10% e estava associado a uma maior incidência de rejeição.³⁴

As soluções de preservação podem reduzir o inchaço celular, a acidose e os desequilíbrios na homeostase iônica.³⁵ As soluções da Universidade de Wisconsin e de histidina-triptofano-cetoglutarato (HTK, em inglês) são as mais comumente utilizadas em transplantes renais, sendo que a solução da Universidade de Wisconsin é considerada o padrão para a preservação de órgãos abdominais desde 1987.³⁵ Estudos experimentais sugerem que as propriedades superiores de resfriamento da solução da Universidade de Wisconsin podem explicar a redução dos danos aos aloenxertos renais quando comparada à solução HTK. Além disso, a preservação de aloenxertos renais na solução da Universidade de Wisconsin tem apresentado resultados superiores, particularmente quando o TIF é prolongado.³⁵

Recentemente, com o objetivo de limitar o impacto negativo da isquemia fria, foi introduzida uma nova técnica de preservação conhecida como perfusão hipotérmica mecânica.³⁶ Essa técnica mantém os enxertos renais em uma solução de preservação a 4 °C antes do transplante renal, mas cria um fluxo através do rim gerado por uma bomba peristáltica em circuito fechado, permitindo a recirculação pela vasculatura renal. A perfusão contínua permite um melhor suprimento de oxigênio e nutrientes, além da eliminação de metabólitos tóxicos. Apesar das diversas vantagens, o equipamento necessário é mais complexo e caro e requer monitoramento e avaliação contínuos do enxerto durante o período de preservação.³⁶,³⁷

Novos estudos estão explorando alternativas para a preservação de enxertos renais. A perfusão normotérmica mediada por máquina (MNP, em inglês) do enxerto renal a 35–37 °C tem sido objeto de estudos devido aos seus potenciais benefícios.³⁸ Os autores observam melhora na função do enxerto renal após a MNP, quando comparada a enxertos submetidos a armazenamento estático a frio. É evidente que a MNP é uma tecnologia inovadora, com clara importância como complemento ao processo de preservação do enxerto renal, ao proporcionar um ambiente protetor, garantindo o suprimento ideal de oxigênio e suporte metabólico ao enxerto.³⁹ Por outro lado, essa tecnologia requer uma configuração específica e conhecimento técnico especializado, e pode não ser amplamente adotada em todo o mundo.³⁷

Considerando os problemas associados à MNP e à isquemia a frio, surgiu uma nova opção que combina as duas formas de preservação, conhecida como perfusão subnormotérmica em máquina (PSM, em inglês). Testada experimentalmente em faixas de temperatura de 20–22 e 8–10 °C, a PSM é uma forma modificada de perfusão hipotérmica mecânica com potencial para impactar positivamente o resultado final do transplante.³⁷ Experimentos em modelos animais demonstraram maior integridade estrutural do enxerto renal, bem como uma melhora significativa nos parâmetros funcionais renais.⁴⁰ Assim como na MNP, a complexidade da instalação e os custos associados continuam sendo barreiras à adoção mundial desse método de preservação. A temperatura ideal de preservação é essencial para minimizar a lesão de isquemia-reperfusão induzida pelo transplante. No entanto, além disso, estão surgindo inovações farmacológicas com o objetivo de complementar os métodos de preservação existentes, particularmente a preservação hipotérmica e subnormotérmica.³⁷

Todos os processos de preservação se baseiam no uso de soluções de preservação para controlar fatores como osmolaridade, pH, suporte metabólico e manutenção do volume celular. Sua composição é variada, contendo eletrólitos, sistemas tamponantes, polímeros como o polietilenoglicol, além de nutrientes e antioxidantes como glicose, glutationa e adenosina, que fornecem energia e proteção. Entre os componentes mais estudados, encontram-se os aminoácidos, moléculas que atuam como substratos metabólicos nas células. Devido às suas propriedades antioxidantes, os aminoácidos podem reduzir os danos renais causados pela lesão de isquemia-reperfusão induzida pelo transplante.⁴¹

Foi realizado um estudo com rins obtidos de cães sem raça definida que haviam sofrido uma lesão isquêmica de 72 horas. Os animais foram divididos em dois grupos: o primeiro recebeu enxertos armazenados em uma solução de preservação convencional, enquanto o segundo grupo recebeu enxertos tratados com uma solução suplementada com L-arginina, um aminoácido essencial. Diante disso, observou-se que a L-arginina, um substrato para a síntese de óxido nítrico, exerce um efeito benéfico e protetor contra os danos isquêmicos causados pela hipotermia em longo prazo.⁴² Embora haja resultados promissores, são necessárias mais pesquisas para garantir um processo seguro e reproduzível em seres humanos.

Outro aditivo utilizado em soluções de preservação renal são os transportadores de oxigênio à base de hemoglobina, que substituem o sangue do doador na preservação do enxerto. Conhecido como Hemopure, trata-se de uma hemoglobina bovina que transporta oxigênio de maneira semelhante à hemoglobina humana.⁴³ Estudos recentes têm explorado a viabilidade do uso do Hemopure na perfusão renal normotérmica em humanos, um modelo de preservação que requer um suprimento adequado de oxigênio. Em um experimento envolvendo 14 rins humanos descartados, a perfusão foi realizada por 6 horas a 37 °C utilizando um sistema de pressão controlada; sete rins foram perfundidos com Hemopure e os demais com concentrado de hemácias, com o objetivo de aumentar a capacidade de transporte de oxigênio. Durante esse processo, foram avaliadas a resistência renal, a extração de oxigênio, a atividade metabólica, as reservas de energia e as características histológicas. Esse experimento demonstrou a viabilidade do uso da solução Hemopure como uma alternativa logisticamente mais conveniente e pronta para uso em relação à MNP.⁴⁴

Por outro lado, moléculas sinalizadoras gasosas produzidas em tecidos de mamíferos, como o óxido nítrico e o monóxido de carbono, têm sido utilizadas para atenuar a insuficiência renal prolongada. Essas moléculas estão envolvidas em processos fisiológicos cruciais para a manutenção da homeostase tecidual, participando da sinalização celular e da vasodilatação.⁴⁵,⁴⁶ Estudos anteriores avaliaram rins perfundidos em condições de preservação a quente após 10 minutos de isquemia e 16 horas de armazenamento refrigerado, distribuídos em quatro grupos, avaliando a função renal e a viabilidade. O doador de óxido nítrico, o nitroprussiato de sódio e a molécula liberadora de monóxido de carbono aumentaram o fluxo sanguíneo renal durante a preservação a quente. Além disso, após a reperfusão, o fluxo sanguíneo renal melhorou significativamente no grupo perfundido com monóxido de carbono, demonstrando efeitos vasodilatadores benéficos durante a preservação a quente, melhorando assim a função renal durante a reperfusão; o óxido nítrico exerceu efeitos semelhantes, embora menos pronunciados.⁴⁷

PERSPECTIVAS FUTURAS E NOVAS TECNOLOGIAS

A busca por uma detecção mais precoce e precisa da lesão renal aguda (LRA) no contexto do transplante tem se intensificado nos últimos anos, impulsionada pelas limitações reconhecidas dos marcadores convencionais, como a creatinina sérica e a diurese. As pesquisas atuais têm se concentrado na identificação de biomarcadores moleculares sensíveis e específicos, mensuráveis na urina ou no plasma, que possam permitir a detecção mais precoce de lesões no enxerto, uma melhor estratificação de risco e uma intervenção terapêutica mais oportuna. Entre os candidatos mais amplamente investigados, encontram-se a lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL, em inglês), a molécula de lesão renal 1 (KIM-1, em inglês), a interleucina-18 (IL-18, em inglês), a proteína de ligação a ácidos graxos do tipo hepático (L-FABP, em inglês), o inibidor tecidual de metaloproteinases 2 (TIMP-2, em inglês), a proteína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina 7 (IGFBP7, em inglês) e a calprotectina.⁴⁸

Lipocalina Associada a Gelatinase de Neutrófilos

A NGAL é uma pequena proteína que, em humanos, existe nas formas monomérica, homodimérica e heterodimérica, conjugada à gelatinase e predominantemente associada aos neutrófilos. As células epiteliais tubulares renais secretam rapidamente a forma monomérica após uma lesão.⁴⁹ Embora seja expressa constitutivamente em baixos níveis em diversos tecidos, a NGAL apresenta uma regulação positiva acentuada, tanto no nível do mRNA quanto no nível proteico, após uma lesão renal isquêmica.⁵⁰ Sua concentração aumenta em aproximadamente 3 horas após o insulto e, normalmente, atinge o pico entre 6 e 12 horas, tornando-a um dos primeiros biomarcadores detectáveis da LRA. Em lesões graves, níveis elevados podem persistir por até cinco dias.⁵⁰ A NGAL continua sendo o biomarcador de LRA mais amplamente estudado em diversos cenários clínicos, mas sua interpretação pode ser influenciada por variáveis demográficas e inflamatórias, incluindo idade e sexo.⁵¹

Molécula de Lesão Renal-1

A KIM-1 é uma glicoproteína transmembrana expressa em níveis mínimos no rim normal, mas cuja expressão é fortemente aumentada após lesão tubular.⁴⁸ Sua expressão nas células tubulares proximais está associada à reparação e regeneração epitelial, particularmente por meio da fagocitose de corpos apoptóticos e detritos celulares.⁵² Essas propriedades corroboram sua utilidade como biomarcador de nefrotoxicidade tanto em estudos pré-clínicos quanto em estudos clínicos de fase inicial. Notavelmente, modelos experimentais demonstraram que a expressão sustentada de KIM-1 pode contribuir para a inflamação intersticial progressiva e a fibrose nos rins de camundongos.⁵³ Assim como no caso da NGAL, fatores demográficos, como idade e sexo, podem influenciar os níveis medidos, o que representa uma limitação importante para a interpretação clínica.⁵¹

Proteína de Ligação a Ácidos Graxos do Tipo Fígado

A L-FABP é uma proteína de ligação a lipídios envolvida no transporte intracelular de ácidos graxos e no metabolismo lipídico.⁵⁴ Ela é expressa no fígado, intestino, estômago e rim, e facilita o transporte de ácidos graxos para as mitocôndrias e os peroxissomos, para β-oxidação e produção de energia nas células tubulares.⁵⁵,⁵⁶ No rim, a L-FABP está localizada principalmente nas células tubulares proximais e é excretada para o lúmen tubular ligada a subprodutos tóxicos dos peroxissomos. Níveis elevados de L-FABP na urina têm sido associados a maior suscetibilidade ao estresse renal e podem servir como um indicador precoce de lesão tubular no contexto do transplante.⁴⁸

Interleucina-18

A IL-18 é uma citocina pró-inflamatória pertencente à superfamília das interleucinas-1. Ela é sintetizada como um precursor inativo nos monócitos e macrófagos e requer clivagem pela caspase-1 para sua ativação e secreção.⁴⁸ Além das células imunes, a IL-18 é produzida pelas células dos ductos coletores no rim saudável e pelas células epiteliais tubulares lesadas.⁵⁷,⁵⁸ Estudos experimentais em camundongos do tipo selvagem demonstraram elevação significativa dos níveis de IL-18 durante a LRA,⁵⁹ corroborando seu papel tanto como biomarcador precoce quanto como alvo terapêutico potencial na lesão renal isquêmica.

Proteína de Ligação ao Fator de Crescimento Semelhante à Insulina e Inibidor de Tecidos das Metaloproteinases-2

O IGFBP7 e o TIMP-2 pertencem à classe dos biomarcadores de parada do ciclo celular e atuam predominantemente durante a fase G1, permitindo que as células evitem a replicação em condições de potencial dano ao DNA.⁶⁰ As células epiteliais renais lesadas aumentam a expressão dessas proteínas, interrompendo assim a progressão do ciclo celular como uma resposta protetora.⁶¹ Em um estudo observacional multicêntrico envolvendo pacientes em risco de IRA, o sinal combinado [TIMP-2]• [IGFBP7] superou o KIM-1 urinário, a NGAL sérica e a IL-18 urinária na previsão de risco, fornecendo informações clínicas adicionais.⁶² Apesar de promissores, esses biomarcadores ainda são relativamente novos, e são necessários mais estudos para esclarecer seus papéis fisiopatológicos e os limiares clínicos ideais.⁴⁸

Calprotectina

A calprotectina é um heterodímero composto pelas subunidades S100A8 e S100A9. Intracelularmente, ela interage com componentes do citoesqueleto para modular a organização celular; já extracelularmente, quando liberada por células imunes ativadas, atua como um padrão molecular associado a danos, capaz de promover a diferenciação de monócitos em macrófagos.⁶³,⁶⁴ A expressão da calprotectina foi identificada em células epiteliais do ducto coletor em modelos experimentais de lesão renal, corroborando seu envolvimento na fisiopatologia da LRA.⁶⁵ Estudos clínicos utilizando imunoensaios sugeriram que a calprotectina urinária pode ajudar a diferenciar a lesão pré-renal da lesão intrínseca do enxerto, posicionando-a como um biomarcador adjunto promissor no contexto do transplante.⁶⁶

PERSPECTIVA CRÍTICA E DESAFIOS TRANSLACIONAIS

Apesar dos avanços substanciais, a integração clínica de novos biomarcadores de LRA no transplante renal ainda é incompleta. As principais barreiras incluem a variabilidade entre ensaios, a falta de valores-limite universalmente aceitos, a influência da inflamação sistêmica e a validação limitada em grandes coortes multicêntricas de transplantes. É importante ressaltar que a maioria dos biomarcadores reflete estresse tubular, e não lesão irreversível, complicando sua interpretação no período pós-transplante imediato.

As direções futuras devem enfatizar painéis multimarcadores, a integração com métricas de viabilidade por perfusão mecânica e a incorporação em algoritmos preditivos que combinem variáveis do doador, da preservação e do receptor. Do ponto de vista brasileiro e, de maneira mais ampla, dos países de renda média, a relação custo-benefício, a disponibilidade dos ensaios e a padronização laboratorial serão fatores decisivos para a implementação na prática clínica. São urgentemente necessários estudos prospectivos projetados especificamente para populações transplantadas, a fim de determinar se o manejo orientado por biomarcadores pode reduzir significativamente a FTE e melhorar a sobrevida do enxerto em longo prazo.

CONCLUSÃO

Em conjunto, as evidências disponíveis apoiam uma associação consistente entre o TIF prolongado e a disfunção do aloenxerto renal, tanto precoce quanto tardia, mediada em grande parte pela exacerbação da lesão de isquemia-reperfusão e pelo estresse oxidativo induzido pelas ROS. No entanto, a solidez dessa inferência permanece limitada pela natureza predominantemente observacional e narrativa da literatura existente, inerentemente sujeita à heterogeneidade, à confusão residual e à resolução causal limitada. Ainda assim, o TIF é amplamente reconhecido como um fator de risco independente para os resultados do transplante, tanto em curto quanto em longo prazo.

Além da duração da isquemia, a vulnerabilidade do enxerto é determinada por múltiplos fatores influenciados pela qualidade da preservação do órgão, pela liberação de citocinas inflamatórias, pelas características do doador e do receptor e pelo contexto isquêmico específico. Essas agressões convergentes promovem disfunção mitocondrial, ativação endotelial, edema intersticial e necrose tubular aguda, aumentando, em última instância, o risco de função tardia do enxerto e prejudicando a sobrevida do enxerto em longo prazo. As evidências atuais indicam que o TIF afeta diretamente a função renal e pode influenciar tanto a sobrevida do paciente quanto a do enxerto, bem como as taxas de hospitalização.

Os avanços na compreensão da biologia da isquemia-reperfusão impulsionaram o desenvolvimento de estratégias de mitigação, incluindo soluções de preservação otimizadas e perfusão mecânica tanto hipotérmica quanto normotérmica. Quando implementadas adequadamente, essas abordagens têm o potencial de atenuar lesões, melhorar o desempenho inicial do enxerto e aprimorar os resultados do transplante em longo prazo.

Apesar desses avanços, ainda persistem importantes lacunas no conhecimento. Pesquisas futuras devem priorizar estudos prospectivos que integrem biomarcadores mecanicistas, tecnologias avançadas de preservação e desfechos clínicos padronizados, a fim de estabelecer melhor a causalidade e refinar a estratificação de risco. Estudos multicêntricos com acompanhamento longitudinal e avaliação histopatológica são particularmente necessários, especialmente no contexto da DCE. Além disso, a incorporação de novos sistemas de perfusão e o uso sistemático de biomarcadores emergentes podem esclarecer ainda mais seu valor prognóstico. Tais esforços serão essenciais para traduzir as percepções mecanicistas em estratégias de preservação de precisão e na tomada de decisões clínicas baseadas em evidências no transplante renal, incluindo melhorias nas políticas de alocação e na avaliação de compatibilidade.

AGRADECIMENTOS

Não aplicável.

• FINANCIAMENTO
  Não aplicável.
• DECLARAÇÃO DE USO DE FERRAMENTAS DE INTELIGÊNCIA ARTIFICIAL
  Os autores declaram que nenhuma ferramenta de inteligência artificial foi usada na preparação, redação, análise de dados ou revisão deste manuscrito.

DISPONIBILIDADE DE DADOS DE PESQUISA

Todos os dados foram gerados ou analisados no presente estudo.

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Editado por

• Editora de Seção:
  Ilka de Fátima Santana F. Boin https://orcid.org/0000-0002-1165-2149

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  07 Ago 2026
• Data do Fascículo
  2026

Histórico

• Recebido
  26 Mar 2026
• Aceito
  17 Jun 2026