Impacto da Isquemia Fria Prolongada na Função de Enxertos Hepáticos em Transplantes de Fígado: Revisão SistemáticaRESUMO
Objetivos: Avaliar e comparar a eficácia de diferentes estratégias de conservação e pré-condicionamento na redução dos efeitos deletérios da isquemia fria prolongada (IFP) em transplantes hepáticos, analisando seu impacto na disfunção do enxerto, nos desfechos clínicos pós-transplante e nos fatores de risco associados ao receptor.
Métodos: Esta revisão sistemática foi conduzida de acordo com as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. As buscas foram realizadas nas bases de dados PubMed, Biblioteca Virtual em Saúde e Cochrane Library, com a última atualização em fevereiro de 2025, resultando na identificação inicial de 198 estudos. Foram incluídos ensaios clínicos, estudos observacionais e metanálises publicados nos últimos 5 anos que analisam o impacto da isquemia fria em transplantes hepáticos. Após triagem rigorosa, 10 artigos foram selecionados, excluindo estudos considerados irrelevantes, com amostras reduzidas ou metodologia inadequada.
Resultados: A IFP está associada à disfunção do enxerto, necrose celular, inflamação, maior necessidade de suporte clínico e aumento de custos. Estratégias como perfusão hipotérmica oxigenada [hypothermic oxygenated perfusion (HOPE)], uso do sistema portátil de conservação de órgãos [Organ Care System (OCS)], pré-condicionamento isquêmico remoto e infusão de N-acetilcisteína (NAC) demonstraram potencial em mitigar os efeitos da IFP. Fatores como etnia, sexo, idade e tempo de transporte também influenciam os desfechos. A adoção dessas estratégias pode reduzir complicações pós-transplante e melhorar a sobrevida do enxerto.
Conclusão: A revisão demonstrou que a IFP é um determinante consistente da disfunção inicial do enxerto hepático, influenciando lesão de isquemia-reperfusão, inflamação e complicações biliares. Embora apenas um estudo tenha avaliado o tempo de isquemia fria [cold ischemia time (CIT)] como variável principal, todos os trabalhos incluídos confirmaram sua participação como fator de risco ou variável ajustada. Tecnologias como HOPE, OCS, NAC e pré-condicionamento isquêmico podem atenuar seus efeitos, mas não os eliminam completamente. Assim, a redução do CIT, associada a estratégias modernas de preservação e adequada seleção do doador, permanece essencial para melhorar os resultados do transplante hepático.
Descritores
Isquemia Fria; Fatores de Risco; Enxerto Hepático; Transplante de Fígado
ABSTRACT
Objective: To evaluate and compare the effectiveness of different preservation and preconditioning strategies in reducing the deleterious effects of prolonged cold ischemia in liver transplantation, analyzing their impact on graft dysfunction, post-transplant clinical outcomes, and recipient-associated risk factors.
Methods: This systematic review was conducted in accordance with the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines. Searches were performed in the PubMed, Virtual Health Library, and Cochrane Library databases, last updated in February 2025, resulting in the initial identification of 198 studies. Clinical trials, observational studies, and meta-analyses published in the last 5 years, analyzing the impact of cold ischemia on liver transplantation, were included. After rigorous screening, 10 articles were selected, excluding studies considered irrelevant, with small sample sizes or inadequate methodology.
Results: Prolonged cold ischemia (PCI) is associated with graft dysfunction, cellular necrosis, inflammation, increased need for clinical support, and higher costs. Strategies such as hypothermic oxygenated perfusion (HOPE), use of the portable Organ Care System (OCS), remote ischemic preconditioning, and N-acetylcysteine (NAC) infusion showed potential to mitigate PCI effects. Factors such as ethnicity, sex, age, and transport time also influence outcomes. The adoption of these strategies may reduce post-transplant complications and improve graft survival.
Conclusion: The review demonstrated that PCI is a consistent determinant of early graft dysfunction in liver transplantation, influencing ischemia–reperfusion injury, inflammation, and biliary complications. Although only one study evaluated cold ischemia time (CIT) as the primary variable, all included studies confirmed its role as a risk factor or adjusted variable. Technologies such as HOPE, OCS, NAC, and ischemic preconditioning may attenuate its effects but do not fully eliminate them. Thus, reducing CIT, combined with modern preservation strategies and appropriate donor selection, remains essential to improving liver transplant outcomes.
Descriptors
Cold Ischemia; Risk Factors; Liver Graft; Liver Transplantation
INTRODUÇÃO
O fígado é um dos órgãos mais importantes do corpo humano, responsável por funções como o metabolismo da bile, glicose, proteínas, fatores de coagulação, colesterol e triglicerídeos, além da desintoxicação xenobiótica do organismo1. Por sua grande capacidade de regeneração, é um órgão que pode ser doado ainda em vida, constituindo o transplante hepático com doador vivo, e pode ser realizado por meio da inscrição no Sistema Nacional de Doação e Transplante de Órgãos2. As indicações mais comuns para esse tipo de procedimento são cirrose alcoólica ou decorrente do vírus da hepatite B, ou C, hepatite fulminante e câncer primário do fígado1.
Embora o transplante hepático com doador vivo seja uma modalidade tecnicamente possível, sua aplicação em adultos tornou-se pouco frequente após a adoção do escore Model for End-Stage Liver Disease como critério de alocação, baseando o cálculo na medida de international normalized ratio e nos níveis séricos de bilirrubina, creatinina e sódio. Esse sistema privilegia pacientes com maior gravidade clínica e otimiza a distribuição de órgãos de doadores falecidos, resultando na ausência de um benefício claro de sobrevida para o receptor adulto de doador vivo em sistemas de transplante estruturados3. Além disso, essa modalidade impõe riscos significativos ao doador saudável que necessita de uma hepatectomia direita e apresenta maiores taxas de complicações técnicas no receptor quando comparada ao transplante pediátrico, em que se utilizam apenas os segmentos II e III4. Atualmente, essa é uma prática aplicada com maior frequência na pediatria, com registro de 134 pacientes pediátricos nos 150 transplantes hepáticos com doador vivo realizados no Brasil em 20245.
Nesse cenário, a escassez de órgãos permanece um desafio crítico, e muitas pessoas falecem na fila de espera devido à falta de enxertos viáveis. Atualmente, a prioridade do Sistema Nacional de Transplantes recai sobre órgãos provenientes de doadores em morte encefálica. Fígados doados após morte circulatória apresentam um risco substancialmente maior de disfunção primária, funcionamento tardio do enxerto e lesões biliares isquêmicas, razão pela qual não são utilizados rotineiramente na prática clínica brasileira6.
Para mitigar esses riscos e viabilizar o uso de fígados provenientes de morte circulatória, o desenvolvimento de técnicas de perfusão de máquina está se tornando cada vez mais prevalente. Essas tecnologias surgem como uma solução promissora para combater o desuso dessas peças, permitindo a reabilitação do enxerto antes do implante7. Entretanto, apesar do potencial para reduzir os danos de hipóxia e estresse oxidativo, a implementação dessas técnicas ainda enfrenta desafios logísticos e econômicos, permanecendo distante da realidade operacional da maioria dos centros transplantadores no Brasil8.
Além disso, o tempo no qual o enxerto é submetido à isquemia fria também influencia o sucesso do transplante hepático, visto que influencia diretamente o dano histológico causado à peça. Por um lado, há estudos que demonstram que essa exposição prolongada ao sofrimento isquêmico é indiferente em relação à apresentação de alterações histológicas e à utilização de drogas vasoativas, quando comparada aos enxertos com menor tempo associado9. Por outro lado, há pesquisas que evidenciam os danos irreparáveis causados tanto pela isquemia fria quanto pela isquemia quente, visto que ambas são fatores de risco para o desenvolvimento de disfunção primária do enxerto hepático10.
Dessa forma, é essencial analisar a literatura atual e investigar os prejuízos da isquemia prolongada na funcionalidade dos enxertos utilizados em transplantes hepáticos, pois, apesar de avanços nas técnicas de preservação, ainda existe divergência quanto ao impacto do tempo de isquemia fria [cold ischemia time (CIT)] nos desfechos clínicos do transplante hepático. Logo, o objetivo deste estudo foi avaliar e comparar a eficácia de diferentes estratégias de conservação e pré-condicionamento na redução dos efeitos deletérios da isquemia fria prolongada (IFP) em transplantes hepáticos, analisar o seu impacto na disfunção do enxerto, nos desfechos clínicos pós-transplante e nos fatores de risco associados aos receptores, e os fatores clínicos, farmacológicos e tecnológicos que influenciam a função do enxerto.
MÉTODOS
Esta revisão sistemática foi elaborada conforme as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA 2020), seguindo rigorosamente as etapas de identificação, triagem, elegibilidade e inclusão dos estudos, conforme recomendado pelo fluxograma oficial. O protocolo da revisão encontra-se registrado no International Prospective Register of Systematic Reviews, sob o número CRD420261287285, com o título Impact of Prolonged Cold Ischemia on Liver Graft Function in Liver Transplantation: a Systematic Review.
A pergunta norteadora da pesquisa foi estruturada conforme a estratégia PICO: P (Population) – pacientes adultos submetidos a transplante hepático; I (Intervention/Exposure) – CIT prolongado; C (Comparison) – CIT reduzido ou utilização de estratégias de mitigação, como perfusão hipotérmica oxigenada [hypothermic oxygenated perfusion (HOPE)], sistema portátil de preservação de órgãos [Organ Care System (OCS)], N-acetilcisteína (NAC) ou pré-condicionamento isquêmico remoto; O (Outcomes) – disfunção precoce do enxerto, síndrome de pós-reperfusão, complicações biliares, necessidade de retransplante, sobrevida do enxerto e do paciente. Assim, buscou-se responder à seguinte questão: o tempo de IFP está associado à pior função inicial do enxerto hepático e a desfechos clínicos desfavoráveis após o transplante?
A busca foi realizada nas bases de dados PubMed/MEDLINE, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e Cochrane Library, sem restrição de país de origem dos estudos. A estratégia de busca utilizou os descritores combinados por operadores booleanos: “Cold Ischemia” AND “Liver Transplantation” AND “Liver Grafting”. Foram aplicados filtros para artigos publicados nos últimos 5 anos, disponíveis em texto completo, nos idiomas inglês, português ou espanhol, envolvendo população adulta (≥ 19 anos). Foram incluídos ensaios clínicos randomizados, estudos observacionais (coorte e caso-controle) e metanálises que avaliassem direta ou indiretamente a relação entre CIT e função do enxerto hepático. Foram identificados, inicialmente, 198 artigos, sendo 113 na PubMed, 81 na BVS e quatro na Cochrane Library, e a busca foi realizada em fevereiro de 2025. Após remoção de duplicatas, procedeu-se à triagem de títulos e resumos, realizada de forma independente por dois revisores. Estudos que não abordavam transplante hepático em adultos, que envolviam exclusivamente modelos animais ou experimentais in vitro, relatos de caso, cartas ao editor, revisões narrativas sem metodologia sistemática ou que não analisassem o impacto do CIT foram excluídos. Divergências entre os revisores foram resolvidas por consenso e, quando necessário, por avaliação de um terceiro revisor.
Critérios de inclusão
Artigos publicados nos últimos 5 anos (a restrição temporal foi adotada para garantir atualização tecnológica das estratégias de preservação), estudos disponíveis em texto completo, em inglês, português ou espanhol, estudos envolvendo pacientes adultos submetidos a transplante hepático, estudos que avaliem direta ou indiretamente a relação entre o CIT e a função do enxerto hepático, com desfechos como disfunção primária do enxerto, taxas de rejeição, necessidade de retransplante, complicações pós-transplante, e sobrevida do paciente/órgão e fatores de risco, e ensaios clínicos, estudos observacionais (coorte, caso-controle) e metanálise.
Critérios de exclusão
Estudos publicados há mais de 5 anos, estudos que não abordem especificamente o impacto da isquemia fria no enxerto hepático, estudos de caso, opiniões de especialistas, cartas ao editor e artigos de revisão sem análise sistemática, estudos com qualidade metodológica inadequada (ausência de grupo controle; ausência de descrição clara dos desfechos), amostras muito pequenas (≥ 20 pacientes por grupo ou estudos com grupo comparador adequado) e estudos que não abordam diretamente a isquemia fria ou que avaliem outras técnicas de preservação do fígado sem considerar o CIT. Para fins desta revisão, considerou-se IFP aquela superior a 6-8 horas, conforme definido nos estudos incluídos.
Treze artigos foram selecionados para leitura na íntegra. Desses, três foram excluídos por não apresentarem dados relevantes sobre os desfechos relacionados ao CIT ou por não atenderem integralmente aos critérios de elegibilidade estabelecidos. Ao final do processo, 10 estudos foram incluídos na análise qualitativa. Para cada estudo incluído, foram extraídas as seguintes variáveis: características do doador e do receptor, CIT, tipo de doação [(donation after brain death (DBD) ou donation after circulatory death (DCD)], tipo de enxerto, estratégia de preservação utilizada, presença de intervenções de mitigação, desfechos relacionados à função inicial do enxerto, complicações pós-operatórias e sobrevida do enxerto e do paciente.
A avaliação do risco de viés foi realizada conforme o delineamento metodológico de cada estudo. Para os ensaios clínicos randomizados, utilizou-se a ferramenta Cochrane risk of bias2. Para os estudos observacionais, foi empregada a ferramenta risk of bias in non-randomized studies of interventions. A análise foi conduzida por dois revisores independentes, com resolução de discordâncias por consenso. Devido à heterogeneidade metodológica entre os estudos incluídos, especialmente quanto à definição de IFP (variando entre > 6 horas e > 8 horas), aos diferentes desfechos analisados e aos distintos tipos de intervenções avaliadas, não foi possível realizar metanálise quantitativa. Dessa forma, optou-se por uma síntese narrativa estruturada, organizando os resultados conforme o papel do CIT em cada estudo (variável principal, covariável ajustada ou fator moderador).
Devido ao número reduzido de estudos incluídos e à ausência de metanálise, não foi possível realizar avaliação formal de viés de publicação por meio de funnel plot ou testes estatísticos como Egger e Begg. Essa limitação foi considerada na interpretação dos resultados. Todos os procedimentos metodológicos foram conduzidos de acordo com as recomendações atualizadas do PRISMA 2020, visando garantir transparência, reprodutibilidade e rigor científico na seleção e análise dos estudos incluídos. Os estudos incluídos e suas principais características estão descritos na Tabela 1, e o processo de seleção dos estudos está apresentado na Fig. 1.
RESULTADOS
Foram selecionados 198 artigos a partir da busca nas bases de dados da PubMed, da BVS e do Cochrane Library. Desses, 13 foram incluídos para leitura na íntegra e, após a avaliação dos critérios de inclusão, exclusão e acessibilidade, 10 permaneceram nesta revisão. Os estudos revisados forneceram uma visão detalhada da avaliação direta ou indireta da influência da IFP (CIT) na função de enxertos hepáticos em transplantes de fígado, seja como variável principal, covariável ajustada, fator de risco ou moderador de outras intervenções. A seguir, apresentam-se os achados organizados conforme o papel da isquemia fria em cada estudo.
Em um estudo retrospectivo, foram analisados dados de pacientes submetidos a transplantes de fígado com doador falecido registrados de 2014 a 2020. Fatores relacionados ao doador, ao receptor e ao procedimento de transplante foram comparados entre enxertos transportados por curtas distâncias e enxertos transportados por longas distâncias (superiores a 800 Km). Foi observado que a taxa de transplantes com enxertos transportados a longa distância foi de 6,2% para DBD e 7,1% para DCD, e a sobrevida do enxerto aos 90 dias foi menor nesses casos, com 94,5% para DBD contra 95,7% para DBD de curta distância, e 93,9% para DCD contra 94,5% para DCD de curta distância. No entanto, em 3 anos, as taxas foram semelhantes entre os grupos: 85,5% contra 85,1% para doadores com morte no tronco cerebral e 81% em relação a 80,4% para morte circulatória. A análise indicou que a distância percorrida pelo enxerto não afetou linearmente sua sobrevida em 3 anos, mas a idade mais jovem do doador, o menor índice de massa corporal do doador e o menor tempo de isquêmia fria mitigaram o impacto negativo na sobrevida do enxerto aos 90 dias em enxertos hepáticos que percorrem longas distâncias. O CIT atuou como fator moderador do efeito da distância percorrida pelo enxerto na sobrevivência inicial11.
Neste trabalho, a isquemia fria foi controlada entre os grupos de HOPE e controle, permitindo analisar os efeitos da ischemia-reperfusion injury (IRI). A HOPE tem sido estudada como uma estratégia para reduzir a lesão de isquemia-reperfusão, e foram analisados transplantes hepáticos realizados de 2017 a 2022 com doadores ≥ 70 anos, divididos em HOPE-LT (n = 30) e controle (n = 71). Acute kidney injury (AKI) foi mais frequente no grupo HOPE (77%, contra 56% no grupo controle), sem diferença na gravidade ou no tempo. A necessidade de terapia renal (10% vs. 8%) e os marcadores hepáticos foram semelhantes. A histologia mostrou maior dano hepático no grupo HOPE, sem benefício na redução da lesão12.
A isquemia fria, embora não fosse a variável principal neste estudo, foi considerada na avaliação da lesão de reperfusão associada à liberação de interleucina-33 (IL-33). A IL-33 foi identificada como um potencial biomarcador inflamatório na lesão de IRI. Para investigar sua participação nesse processo, um estudo experimental utilizou um modelo de isquemia quente em camundongos, comparando animais do tipo selvagem e deficientes em IL-33, no qual os resultados indicaram que a IL-33 foi rapidamente liberada após isquemia hepática, sem necessidade de nova síntese, e contribuiu para o recrutamento de neutrófilos e lesão tecidual, ao contrário do estudo submetido em 40 pacientes transplantados com medições de IL-33, no qual atingiram um pico imediatamente após a reperfusão e se correlacionaram com síndrome de pós-reperfusão, insuficiência renal pós-transplante, disfunção do enxerto e lesões histológicas de isquemia/reperfusão. Ou seja, relaciona-se com complicações precoces no transplante13.
Para avaliar a influência do CIT na função do enxerto hepático, um estudo retrospectivo analisou 38 transplantes hepáticos realizados no Hospital Leforte Liberdade (São Paulo, 2018). Os pacientes foram divididos em dois grupos: Grupo A: CIT < 8 horas e Grupo B: CIT > 8 horas, no qual o grupo A (CIT < 8 horas) teve melhores desfechos, com menos transfusões, menor internação e níveis mais baixos de bilirrubina e gama glutamil transferase (GGT). O grupo B (CIT > 8 horas) apresentou maior necessidade de transfusões, internação prolongada, mais tempo na unidade de terapia intensiva (UTI) e custos mais altos. Esses achados reforçam a correlação entre IFP e pior recuperação hepática, indicando a necessidade de estratégias para mitigar os danos associados a tempos de preservação prolongados14.
Em outro estudo, foram analisados 790 transplantes hepáticos realizados de 2012 a 2018, comparando aqueles efetuados totalmente ou parcialmente durante a madrugada (meia-noite às 5 horas) com os procedimentos realizados em outros períodos. A análise multivariada, ajustada para o CIT, revelou que as cirurgias noturnas demandaram maior necessidade de transfusão sanguínea (p = 0,010) e apresentaram risco significativamente aumentado de complicações graves (Clavien-Dindo ≥ IIIb) nos primeiros 90 dias pós-transplante [odds ratio (OR) 1,67; intervalo de confiança de 95% (IC95%) 1,10-2,54]. Entretanto, a sobrevida do enxerto e do paciente após 1 ano não apresentou diferenças significativas entre os grupos. Esses achados sugerem a necessidade de reavaliar a logística dos transplantes hepáticos, priorizando estratégias que minimizem a realização de cirurgias no período noturno. O CIT foi incluído como variável de ajuste e não explicou isoladamente o pior desempenho dos transplantes noturnos, sugerindo que fatores operacionais podem ter maior impacto15.
Uma análise de coorte observacional retrospectiva realizou um pré-condicionamento isquêmico remoto e uma avaliação da ocorrência da síndrome de pós-reperfusão, assim como a necessidade do uso de epinefrina de resgate, relatando que o pré-condicionamento isquêmico remoto reduz de forma eficaz a ocorrência da síndrome de pós-reperfusão (OR: 0,672; IC95% 0,479-0,953; p = 0,021) e a necessidade do uso de epinefrina de resgate em pacientes submetidos a transplante eletivo de fígado com doador vivo, proporcionando proteção ao enxerto contra a lesão de isquemia-reperfusão. Essa proteção contribui para a melhor função hepática no pós-operatório, reduzindo complicações e melhorando a sobrevida do enxerto e do paciente16.
Nesse viés, um ensaio clínico randomizado multicêntrico comparou a preservação do fígado por CIT e pelo OCS. Os fígados preservados com o OCS demonstraram uma redução na lesão de isquemia-reperfusão após a reperfusão, com 6% dos pacientes apresentando inflamação lobular moderada a grave, em comparação aos 13% do CIT (p = 0,004). Além disso, o OCS levou a um uso significativamente maior de fígados de doadores após morte cardíaca, diminuição da disfunção inicial do enxerto e uma redução significativa na incidência de complicações biliares isquêmicas, tanto em 6 meses quanto em 12 meses após o transplante. Essas descobertas sugerem que a preservação do fígado pelo OCS está ligada a melhores resultados pós-transplante e a um maior aproveitamento de fígados de doadores. Assim, o CIT foi comparado entre sistemas de preservação e influenciou a magnitude da lesão de isquemia-reperfusão17.
Já um estudo de coorte observacional internacional e multicêntrico avaliou os resultados em longo prazo de transplantes de fígados de doadores tratados com HOPE, as análises foram estratificadas por DBD e DCD. Foi retratado que a taxa de sobrevivência de 5 anos após o transplante de fígado foi boa em ambos os grupos tratados com HOPE, apresentando baixas taxas de perda do enxerto devido à incidência de não função primária ou colangiopatia isquêmica, independentemente do perfil de risco individual de cada paciente. Isso destaca a importância do tratamento com HOPE para prevenir o impacto da IFP na função do enxerto de fígado, minimizando complicações e melhorando os resultados em longo prazo. Logo, o CIT foi analisado na estratégia HOPE, avaliando sua capacidade de mitigar danos da IFP18.
Uma análise observacional multinacional de dados realizada no Reino Unido e na Irlanda avaliou a evolução dos resultados dos transplantes hepáticos ao longo de dois períodos distintos (2008 a 2011 e 2012 a 2016), comparando separadamente os desfechos de receptores de fígados provenientes de doadores após DCD e de doadores após DBD. Nos receptores de fígado DCD, observou-se uma redução significativa nas taxas de mortalidade, de 19,6% no primeiro período para 10,4% no segundo período (OR: 0,43; IC95% 0,30-0,62; p < 0,001), enquanto nos receptores de fígado DBD a redução foi menos expressiva, de 12,8% para 11,3% (OR: 0,96; IC95% 0,78-1,19; p = 0,732). Além disso, houve um leve aumento nas taxas de retransplante entre os receptores de fígado DCD do primeiro período para o segundo período (de 7,3% para 11,8%; p = 0,042). Esses achados indicam uma melhora evolutiva significativa nos resultados dos transplantes com fígados DCD no período mais recente, aproximando-se dos desfechos observados nos transplantes com fígados DBD, reforçando o potencial dos enxertos DCD como alternativa viável em cenários de alta mortalidade em lista de espera. O estudo destaca, ainda, a importância do uso de fígados de doadores DCD no transplante hepático, evidenciando que, apesar dos desafios associados à IFP, os avanços nas estratégias de preservação hepática oferecem perspectivas promissoras para minimizar os impactos negativos associados à isquemia. O CIT foi considerado na interpretação das diferenças entre doadores DCD e DBD, que apresentam distintos níveis de vulnerabilidade ao dano isquêmico19.
Por fim, um ensaio randomizado comparou o impacto da infusão de NAC durante a aquisição do fígado nos resultados do transplante de fígado. A NAC atua como doadora de grupos sulfidrila, restaurando a glutationa intracelular e reduzindo o estresse oxidativo decorrente da lesão de isquemia-reperfusão. Seu benefício foi observado apenas em cenários com CIT > 6 horas, sugerindo efeito dependente da magnitude da injúria oxidativa. O uso de NAC durante a obtenção do fígado não resultou em melhora na disfunção precoce do enxerto, conforme a classificação de Olthoff, com taxas de sobrevivência do enxerto e do paciente em 12 meses e 3 anos semelhantes entre os grupos (p = 0,54 e p = 0,69, respectivamente). Contudo, quando o CIT foi superior a 6 horas, a NAC demonstrou ser eficaz na redução dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) pós-operatórios (p = 0,0125). Portanto, embora não melhore a função do aloenxerto de maneira geral, a NAC apresenta benefícios específicos na modulação dos níveis de ALT em condições de maior isquemia fria, e essa modulação na isquemia fria é crucial, pois a extensão do tempo de isquemia pode impactar negativamente a função do enxerto, comprometendo a sobrevida do enxerto e do paciente a longo prazo20.
Em conclusão, a IFP está relacionada à pior função inicial do enxerto, maior inflamação e maior risco de disfunção precoce, sendo modulada por fatores como a idade do doador, distância de transporte e técnicas de preservação, incluindo HOPE, OCS, NAC e remote ischemic preconditioning (RIPC). Dos 10 estudos incluídos, apenas um avaliou o CIT como variável primária. Nos demais, o CIT foi incluído como variável de ajuste, covariável ou fator moderador, sendo considerado na análise multivariada dos desfechos.
DISCUSSÃO
Entre os estudos incluídos, apenas um avaliou diretamente o CIT como variável principal14. O centro desta revisão, que envolve o CIT, também é um fator determinante no sucesso do transplante. Observaram que pacientes com CIT superior a 8 horas apresentaram maior necessidade de transfusões, internação prolongada, maior tempo de UTI e custos mais elevados, quando comparados àqueles com CIT inferior a 8 horas. Assim, esse achado destaca a necessidade de estratégias que reduzam o tempo de preservação do órgão para otimizar os desfechos. Além disso, fatores intraoperatórios, como o horário do procedimento, também parecem influenciar os resultados, que identificaram que transplantes realizados durante a madrugada (entre meia-noite e 5 horas) estiveram associados à maior necessidade de transfusões sanguíneas e ao aumento significativo do risco de complicações graves (OR 1,67; IC95% 1,10-2,54). No entanto, a sobrevida do enxerto e do paciente após 1 ano foi semelhante entre os transplantes realizados no período diurno e noturno, sugerindo que o impacto das complicações precoces pode ser manejado adequadamente ao longo do tempo. O CIT foi ajustado na análise multivariada, não sendo responsável pelo pior desfecho observado nos transplantes noturnos15.
Do ponto de vista imunológico, demonstraram que a liberação da IL-33 ocorreu de forma imediata após a isquemia/reperfusão hepática, contribuindo para o recrutamento de neutrófilos e promovendo lesão tecidual. Embora o estudo tenha investigado lesão de isquemia-reperfusão e IL-33 como biomarcador inflamatório, o CIT não foi analisado como variável independente, limitando sua aplicabilidade direta à presente pergunta de pesquisa13. Dessa forma, níveis elevados de IL-33 foram associados à síndrome de pós-reperfusão, insuficiência renal pós-transplante, disfunção do enxerto e alterações histológicas compatíveis com lesão isquêmica, sugerindo que essa citocina pode ser um marcador relevante de complicações precoces. Em contrapartida, estratégias para mitigar a lesão isquêmica ainda são controversas: avaliaram o uso da HOPE em fígados de doadores idosos (≥ 70 anos) e observaram uma maior incidência de AKI no grupo submetido à técnica (77% vs. 56% no grupo controle), sem impacto na gravidade da lesão, na necessidade de terapia renal substitutiva ou nos marcadores hepáticos pós-operatórios. Além disso, a histologia revelou maior dano hepático no grupo HOPE, não demonstrando benefício clínico evidente na redução da lesão de isquemia-reperfusão12.
Continuadamente ao contexto da preservação do enxerto hepático, salientaram a utilização da HOPE voltada não somente para a população idosa, como também para hepatócitos de pacientes com prognóstico de DBD e DCD18. Os resultados obtidos expuseram, em ambos os grupos, boa sobrevida no período de 5 anos, com ínfimas taxas de perda de enxerto, devido às menores evidências de colangiopatia isquêmica e disfunção primária do órgão. Parcialmente contrário a tais fatos, sugere que a vantagem da HOPE demonstra ser mais evidente em grupos heterogêneos ou em quadros clínicos particulares, de forma que reforça a imprescindibilidade de melhor definir critérios de indicação para a técnica discutida12. Essas diferenças sugerem que o benefício do HOPE pode depender do perfil do doador, especialmente da idade, do tipo de morte (DCD vs. DBD) e do risco basal para lesão isquêmica.
Acerca do uso de fígados doados após DCD, compararam o índice de eficácia desses enxertos com os DBD. Neste panorama, seus achados indicaram que, apesar de as taxas de mortalidade serem inicialmente maiores no que concerne aos receptores de fígados DCD, é notório que a sobrevida em longo prazo se equipara à dos enxertos DBD. Ademais, observa-se um aumento na taxa de retransplante entre os receptores de DCD. Entretanto, de modo geral, tais resultados demonstram que o uso de fígados DCD é uma opção viável, especialmente para ampliar o número de órgãos ofertados diante da crescente baixa de doadores no cenário contemporâneo. Dessa forma, observa-se melhora progressiva da sobrevida dos receptores de enxertos DCD ao longo dos anos, mesmo considerando sua maior vulnerabilidade à isquemia fria19.
Do ponto de vista farmacológico, algumas estratégias foram avaliadas para a proteção do fígado, incluindo a infusão de NAC no processo de obtenção de enxertos. Notou-se que a NAC foi ineficiente, no que tange à redução da disfunção precoce do enxerto e ao melhoramento da função hepática pós-transplante, embora tenha impactado as taxas de ALT em quadros de isquemia fria excedentes a 6 horas. Assim, o fármaco dispõe de uma eficácia nesse contexto, de modo que seu uso isolado pode não ser eficaz para a proteção do enxerto. No estudo de Gómez-Gavara et al.20, o efeito da NAC foi diretamente modulado pela duração da isquemia fria. Embora a NAC não tenha reduzido a disfunção precoce do enxerto de forma global, mostrou benefício significativo apenas quando o CIT excedeu 6 horas, reduzindo os níveis de ALT no pós-operatório. Esse achado reforça que a eficácia de intervenções farmacológicas pode depender do grau de injúria isquêmica prévia20.
Destaca-se, ainda, que a distância percorrida pelo enxerto interagiu com o CIT para influenciar os desfechos iniciais. Nesse contexto, investigaram transplantes realizados com enxertos de curta e longa distância, em que percursos superiores a 800 km foram associados a uma pequena piora na sobrevida dos enxertos nos primeiros 90 dias (94,5% vs. 95,7% para DBD e 93,9% vs. 94,5% para DCD). Porém, ao abordar fatores como idade e índice de massa corporal do doador, a distância não se configura como um preditor independente de menor sobrevida, sugerindo que tais características têm caráter mais determinante no sucesso do transplante11.
Adicionalmente, o RIPC demonstrou atuar como fator redutor na incidência da síndrome de pós-reperfusão em cenários de transplante de fígado eletivo com doador vivo. Esses achados sugerem que o RIPC pode representar uma estratégia promissora para a redução da lesão isquêmica no transplante hepático. Observa-se, entretanto, que apenas dois estudos foram identificados na base PubMed sobre o tema, o que reforça a necessidade de investigações adicionais16.
Além disso, a preservação de órgãos nesse contexto é um fator determinante, em que a tecnologia de armazenamento de fígados com o OCS Liver foi comparada ao método CIT Liver, revelando reduções significativas nas lesões de isquemia-reperfusão ao utilizar o OCS Liver, com menor incidência de complicações pós-transplante (13% a mais em favor do OCS Liver)17.
Em conjunto, os estudos analisados indicam que o CIT não atua isoladamente, mas interage com fatores clínicos (como diabetes, idade do doador), logísticos (distância, horário da cirurgia) e tecnológicos (HOPE, OCS, NAC, RIPC). Assim, os resultados reforçam que a IFP permanece um determinante crítico da função inicial do enxerto, mas seu impacto pode ser mitigado por estratégias modernas de preservação.
Esta revisão apresenta limitações importantes. A heterogeneidade metodológica dos estudos incluídos impediu a realização de metanálise quantitativa e a avaliação formal de viés de publicação. Além disso, o CIT não foi variável primária na maioria dos trabalhos, sendo frequentemente analisado como covariável ajustada, e a restrição temporal aos últimos 5 anos pode ter excluído evidências relevantes anteriores. Observa-se significativa heterogeneidade entre os estudos incluídos, tanto na definição de IFP (variando entre > 6 horas e > 8 horas) quanto nos desfechos avaliados. Na maioria dos estudos, o CIT foi incluído apenas como variável de ajuste, o que limita a inferência causal direta.
CONCLUSÃO
Esta revisão sistemática demonstra que a IFP permanece um dos determinantes mais consistentes da disfunção inicial do enxerto hepático, influenciando diretamente a lesão de isquemia-reperfusão, a inflamação pós-operatória e a ocorrência de complicações biliares e sistêmicas. Embora apenas um dos estudos avaliados tenha investigado o CIT como variável principal, todos os demais incluíram a IFP (CIT) como fator de ajuste, moderador ou critério de risco, reforçando seu papel central no prognóstico pós-transplante. As intervenções analisadas, como HOPE, OCS, NAC e RIPC, mostraram que o impacto da isquemia fria pode ser parcialmente mitigado, mas ainda não completamente neutralizado. Os achados indicam que a redução do CIT, aliada a tecnologias modernas de preservação e à seleção criteriosa de doadores, continua sendo uma das estratégias mais eficazes para melhorar a função inicial do enxerto. Entretanto, há grande heterogeneidade entre os estudos, com variações relacionadas ao tipo de doador (DBD vs. DCD), distância de transporte, idade e condições clínicas associadas; esses fatores limitaram a comparação direta entre os trabalhos incluídos. Futuros estudos devem avaliar de forma padronizada o impacto isolado e combinado da isquemia fria em diferentes cenários, especialmente considerando intervenções tecnológicas emergentes e populações de maior risco, como doadores idosos e enxertos DCD. Em síntese, apesar dos avanços recentes, a IFP segue sendo um dos principais desafios do transplante hepático moderno, e sua mitigação deve permanecer como prioridade em políticas, técnicas e decisões clínicas relacionadas ao transplante.
AGRADECIMENTOS
Não se aplica.
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FINANCIAMENTO
Não se aplica.
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DECLARAÇÃO DE USO DE FERRAMENTAS DE INTELIGÊNCIA ARTIFICIAL
Ferramentas de inteligência artificial foram utilizadas exclusivamente como suporte à redação e organização do manuscrito, não sendo responsáveis pela geração ou análise dos dados.
DISPONIBILIDADE DE DADOS DE PESQUISA
Todos os dados foram gerados ou analisados no presente estudo.
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Ilka de Fátima Santana F. Boin https://orcid.org/0000-0002-1165-2149
Fonte: Elaborada pelos autores.