Avaliação da frutosamina como parâmetro de controle
glicêmico na gestante diabéticaResumo
Objetivo Avaliar parâmetros alternativos para monitorar a glicemia em portadoras de diabetes na gestação estudando a relação entre a frutosamina e a automonitoração em gestantes portadoras de diabetes. Materiais e métodos: A frutosamina sérica e os parâmetros da automonitoração nos 14 dias que antecederam a coleta da frutosamina foram avaliados em 47 gestantes portadoras de diabetes.
Resultados Setenta e uma determinações de frutosamina e 2.238 glicemias capilares (GCs) foram analisadas. A frutosamina correlacionou-se com o índice de excursões hiperglicêmicas (HBGI) e o desvio-padrão das glicemias (r = 0,28; p = 0,021 e r = 0,26; p = 0,03, respectivamente). A comparação entre as mães dos neonatos com peso adequado ou grandes ao nascer com as genitoras que tiveram neonatos pequenos para a idade gestacional (PIG) revelou que estas tiveram menor média glicêmica (105 vs. 114 e 119 mg/dL), maior índice de excursões hipoglicêmicas (5,8 vs. 1,3 e 0,7) e maior percentual de hipoglicemias (11 vs. 0 e 0%) mesmo com frutosamina dentro dos valores de referência (242 vs. 218 e 213 μmol/l).
Conclusão A frutosamina pode ser utilizada como parâmetro auxiliar à automonitoração para avaliação de hiperglicemias e variabilidade glicêmica, entretanto pode subestimar hipoglicemias em gestantes com fetos PIG.
Frutosamina; controle; diabetes gestacional; diabetes melito; automonitoração da glicemia
Abstract
Objective To evaluate the alternative parameters to monitor glycemia in pregnant women with diabetes studying the relationship between fructosamine testing and self monitoring of blood glucose in pregnant women with diabetes.
Materials and methods Serum fructosamine levels and the self monitoring of blood glucose over 14 days before the collection of fructosamine were evaluated in 47 diabetic pregnant women.
Results Seventy-one fructosamine levels and 2,238 glucose measurements (CGs) were analysed. Levels of fructosamine correlated with high blood glucose index (HBGI) and the standard deviation of glycemias (r = 0.28; p = 0.021 and r = 0.26; p = 0.03, respectively). The comparison between the mothers of the newborns with appropriated or large birthweight and those who gave birth to small newborns for their gestational age (SGA) showed that the latter had a lower glycemic mean (105 vs. 114 and 119 mg/dL), a higher low blood glucose index (5.8 vs. 1.3 and 0.7) and a higher percentage of hyperglycemias (11 vs. 0 and 0%) even when the fructosamine falls within the reference values (242 vs. 218 and 213 μmol/l).
Conclusion The levels of fructosamine can be used as further parameter to aid self monitoring of blood glucose to evaluate hyperglycemias and glycemic variability, however, this can underestimate hypoglycemias in pregnant women carrying small-for-gestational age fetuses.
Fructosamine; control; gestational diabetes; diabetes mellitus; self-monitoring blood glucose
INTRODUÇÃO
A frutosamina é uma cetoamina derivada de uma reação não enzimática irreversível de um açúcar (grupo carbonil da glicose) com uma proteína (grupo amino da proteína) (1,2) e é o termo geral para descrever as proteínas glicadas totais (1).
A frutosamina é aumentada em portadores de diabetes melito (DM) em decorrência da formação de aldiminas instáveis e reversíveis que são posteriormente rearranjadas a cetoaminas irreversíveis e estáveis na presença de hiperglicemia persistente (2). É proporcional à concentração da glicemia (3) e correlaciona-se com a glicemia de jejum (4-6) e com a hemoglobina glicada (HbA1c) (4-6). A frutosamina pode ser utilizada como parâmetro auxiliar para o controle glicêmico de portadores de DM em situações nas quais a aplicabilidade da HbA1c é limitada, como hemoglobinopatias, hemólise, hemoglobina carbamilada e anemia (7,8). Por ser um produto de glicação não enzimática das proteínas séricas, em sua maioria a albumina (50-80%) (1,2,9), a frutosamina representa a concentração média da glicose em três semanas (8) e é um parâmetro alternativo à automonitoração da glicemia capilar para estimar o controle glicêmico a curto prazo (2). Adicionalmente, correlaciona-se com a média pós-prandial máxima da glicose (MPMG), área sob a curva para glicemia superior a 180 mg/dL (AUC-180) e a média da amplitude das excursões glicêmicas (MAGE) (10) que representam, respectivamente, os dois primeiros, a hiperglicemia pós-prandial e o último, a variabilidade glicêmica. Em grupos especiais, como portadores de nefropatias em programa de diálise, a frutosamina é útil para avaliar o controle glicêmico e se relaciona com desfechos clínicos e mortalidade (11). Em portadoras de diabetes na gestação, nas quais a necessidade de controle glicêmico rigoroso é imperativo para prevenção de complicações materno-fetais (12) e ajustes frequentes nas doses de insulinas são indispensáveis, a frutosamina tem sido utilizada para avaliar o controle glicêmico a curto prazo. Entretanto, os estudos que avaliam a frutosamina na gestação como parâmetro de controle glicêmico têm resultados controversos (13-17).
Identificar a utilidade da frutosamina como parâmetro auxiliar no controle glicêmico de portadoras de diabetes na gestação pode ser útil especialmente naquelas em que a automonitoração da glicemia capilar não está disponível ou limitada. O presente estudo avalia a associação entre as concentrações de frutosamina e variáveis da automonitoração da glicemia capilar em portadoras de diabetes durante a gestação e procura definir a importância da frutosamina como parâmetro de controle glicêmico na gestação.
MATERIAIS E MÉTODOS
Desenho do estudo
Realizou-se um estudo transversal analítico, com coleta retrospectiva de dados. Os sujeitos da pesquisa foram mulheres portadoras de diabetes na gestação que fizeram pré-natal no ambulatório de endocrinopatias na gestação da maternidade pública Professor José Maria de Magalhães Neto, em Salvador, Estado da Bahia, referência em gestação de alto risco, no período de setembro de 2010 a junho de 2012. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética.
Foram incluídas gestantes entre 18 e 45 anos portadoras de diabetes pré-gestacional e gestacional que tinham dados de glicemias capilares da automonitoração nos 14 dias que antecederam a coleta da frutosamina e que foram acompanhadas até o parto. Excluíram-se as gestantes que tinham dados de automonitoração incompletos. O diabetes pré-gestacional foi representado pelas portadoras de diabetes melito do tipo 1 e 2 e o diabetes gestacional, definido conforme os critérios da Associação Americana de Diabetes (18). Todas as gestantes foram acompanhadas por obstetras, endocrinologistas, enfermeiras e nutricionistas durante o pré-natal. As consultas com nutricionistas eram mensais, com endocrinologistas eram quinzenais e com os demais profissionais, quinzenais a mensais.
A coleta dos dados foi feita por meio de revisões do prontuário eletrônico do ambulatório e do registro eletrônico das glicemias capilares em programa de gerenciamento de diabetes. Os dados antropométricos, demográficos, clínicos e laboratoriais foram extraídos dos registros em prontuário eletrônico. O peso do recém-nato (RN) ao nascimento foi classificado de acordo com a escala de Lubchenco (19), que considera como pequenos para a idade gestacional (PIG) os RNs com peso abaixo do percentil 10 e grandes para a idade gestacional (GIG) os RNs com peso acima do percentil 90. Foram denominados pré-termo os RNs nascidos com menos de 37 semanas.
A frutosamina sérica foi mensurada por ensaio colorimétrico com reagente azul de nitrotetrazol utilizando o kit comercial da BioTécnica com valores de referência de 205 a 285 μmol/L e coeficiente de variação de 3,94%. A HbA1c foi mensurada pela cromotografia líquida de alta perfomance com o valor de referência de 4 a 6%.
As gestantes realizaram a automonitoração das glicemias logo antes e duas horas após o café da manhã, almoço, jantar e às 22 horas e às 3 horas. A faixa terapêutica-alvo do controle glicêmico foi de 60 a 126 mg/dL (20,21) e hipoglicemia foi definida como valor inferior a 60 mg/dL, adaptado de Crowther e cols. (20). As glicemias capilares da automonitoração mensuradas nas duas semanas que antecederam a coleta da frutosamina e armazenadas nos glicosímetros eram transmitidas, por bluetooth, para um programa de gerenciamento do diabetes a cada consulta endocrinológica. Esse programa calcula a média glicêmica, o percentil de glicemias acima, dentro e fora da faixa-alvo e os parâmetros da variabilidade glicêmica como o desvio-padrão (DP) das glicemias, o low blood glucose index (LBGI) e o high blood glucose index (HBGI).
O LBGI e o HBGI indicam, respectivamente, o risco de excursões hipoglicêmicas e hiperglicêmicas. As fórmulas para o cálculo já foram descritas (22-25) e validadas para uso clínico. Em resumo, o LBGI e o HBGI são números não negativos cuja soma varia de 0 a 100. Os índices são baseados na transformação não linear da escala de glicemia, aplicando-se simetria para a distribuição das leituras de glicemias de um indivíduo. As categorias de risco extraídas a partir desses índices são: LBGI, mínimo (LBGI ≤ 1,1), baixo (1,1< LBGI ≤ 2,5), moderado (2,5< LBGI ≤ 5), e alto (LBGI > 5,0) (26); HBGI, baixo (HBGI ≤ 4,5), moderado (4,5< HBGI ≤ 9,0), e alto (HBGI > 9,0) (24).
Análise estatística
As análises foram realizadas pelo Software SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), versão 20.0. Os dados foram apresentados como médias ± desvios-padrão (DP), mediana e variação, de acordo com a distribuição de normalidade. Variáveis qualitativas foram apresentadas como valor absoluto e percentual. Coeficientes de correlação de Pearson foram calculados para avaliar a relação entre as variáveis contínuas quando a distribuição fosse normal. Utilizou-se o coeficiente de correlação de Spearman quando a distribuição foi não paramétrica. O teste t de Student foi utilizado para comparação das médias e o teste U de Mann Whitney, para comparação de variáveis contínuas, independentes e de distribuição não paramétrica. O valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Os dados faltantes para as variáveis foram: tipo de diabetes (19,6%), medicação usada para tratamento do diabetes (13,9%) e tipo de parto (21,7%). Dentre as 47 gestantes acompanhadas, 11 neonatos não tinham o peso registrado ao nascimento (parto fora da maternidade ou dado de peso faltante no registro).
RESULTADOS
Foram avaliadas 71 determinações de frutosamina e 2.238 glicemias capilares extraídas da automonitoração de 47 gestantes nas duas semanas que antecederam a coleta da frutosamina.
A tabela 1 mostra as características demográficas, clínicas e de tratamento das gestantes e informações sobre o parto e o RN.
Na tabela 2 estão os dados sobre o controle glicêmico, a frutosamina e as informações sobre o parto de acordo com o tipo de diabetes. A frutosamina não foi diferente entre as portadoras de diabetes do tipo 1 e 2 e DMG (p = 0,06).
Não encontramos correlação entre a frutosamina e a média glicêmica, peso do RN e com as médias das glicemias pré e pós-prandiais.
A frutosamina correlacionou-se com o DP das glicemias (r = 0,28; p = 0,021), com o HBGI (r = 0,26; p = 0,03) e com a HbA1c (r = 0,44; p < 0,0001).
O peso do RN correlacionou-se com a média glicêmica (r = 0,33; p = 0,015), o LBGI (r = -0,40; p = 0,003), o percentual de glicemias abaixo de 60 mg/dL (r = -0,50; p < 0,0001) e a glicemia média em jejum (r = 0,33; p = 0,025) e pós-jantar (r = 0,34; p = 0,02).
As mães dos RNs nascidos pequenos para a idade gestacional tiveram menor média glicêmica, maior LBGI e mais hipoglicemias que os neonatos nascidos adequados para a idade gestacional e os grandes para a idade gestacional, ainda que os três grupos tivessem valores semelhantes de frutosamina. As associações entre as variáveis da automonitoração e a frutosamina em relação ao peso fetal estão na tabela 3.
DISCUSSÃO
No presente estudo, a frutosamina, avaliada após duas semanas de automonitoração glicêmica em gestantes portadoras de diabetes, não se relacionou com a média glicêmica e as médias das glicemias pré ou pós-prandiais. Correlação significativa foi encontrada com o desvio-padrão das glicemias e o HBGI.
Apesar de existirem estudos que utilizaram a frutosamina como parâmetro para monitoração do controle glicêmico na gestante portadora de diabetes (13,27,28), há divergentes informações sobre a associação da frutosamina com os parâmetros da automonitoração glicêmica, limitando sua utilização na prática. A maior parte desses estudos avaliou um número pequeno de gestantes portadoras de diabetes (< 50) e estudou apenas a correlação da frutosamina com a média glicêmica ou glicemia em jejum (vide tabela 4). No presente estudo, não encontramos relação entre a frutosamina e a média glicêmica. Esse achado está em concordância com estudos que avaliaram a relação frutosamina e parâmetros da SMBG e que não encontraram correlação com a média glicêmica (14) ou não acrescentaram vantagem adicional como índice de controle (29). Alguns estudos encontraram correlação fraca a moderada (15-17,30,31) com a média glicêmica, e a falta de forte correlação entre a média glicêmica nas últimas duas semanas e a frutosamina pode indicar que as concentrações de glicemia variam significativamente durante o dia e ao longo dos dias e a frutosamina não refletiria, adequadamente, os perfis glicêmicos diários. A divergência na força das correlações entre os estudos pode ser justificada por diferenças entre as amostras populacionais, tipo de tratamento, estabilidade do controle glicêmico, trimestre da gestação em que foi coletada a frutosamina e métodos de avaliação do perfil glicêmico e da frutosamina. Por exemplo, se a amostra populacional tivesse o controle glicêmico adequado e sem variabilidade, a frutosamina apresentaria correlação mais forte com a média glicêmica e mais fraca com os parâmetros de variabilidade e vice-versa.
O presente estudo traz como aspecto relevante a análise da correlação da frutosamina com parâmetros adicionais extraídos da automonitoração glicêmica para avaliação da variabilidade e risco de excursões hiper e hipoglicêmicas. Nossos resultados revelaram correlação direta entre a frutosamina e o desvio-padrão das glicemias e o HBGI nas gestantes diabéticas. Não encontramos outros estudos que tenham avaliado a frutosamina e esses parâmetros nas gestantes portadoras de diabetes. A frutosamina é o termo geral para descrever as proteínas glicadas totais (1), das quais 50 a 80% são albuminas (1,9). A albumina glicada (AG) tem forte correlação com a frutosamina (32) e outros estudos demonstram correlacionar-se, em não gestantes, com parâmetros de hiperglicemia e variabilidade glicêmica. Matsumoto e cols. demonstraram que a AG reflete as flutuações da glicemia e as excursões glicêmicas pós-prandiais (33) e Chon e cols. (10) demonstraram que a frutosamina, em portadores de diabetes com bom controle glicêmico (HbA1c < 7%), correlaciona-se com variabilidade (MAGE) e hiperglicemia pós-prandial (MPMG). Nossos achados estão concordantes com ambos os estudos. O fato de a AG aumentar conforme se elevam as concentrações de glicose (34) e a taxa de glicação da albumina glicada ser 10 vezes maior que a da hemoglobina (35) pode justificar que as concentrações séricas da AG, e consequentemente a frutosamina, também possam ser influenciadas pelos picos hiperglicêmicos temporários (36).
Nosso estudo também revelou que, em neonatos PIG com valores de frutosamina semelhantes aos neonatos AIG e GIG, houve maior LBGI e maior frequência de glicemias abaixo de 60 mg/dL. Esses dados sugerem que a frutosamina, mesmo dentro do intervalo de referência da normalidade para gestação, em neonatos PIG, subestimam hipoglicemias. Provalvemente o período em hiperglicemia foi maior e pôde ser representado pela frutosamina, que se mostrou associada com o DP e o HBGI, entretanto, as hipoglicemias, com menor duração, ainda que frequentes, não puderam ser representadas pela frutosamina. O achado de feto PIG ou com peso limítrofe durante a gestação de portadora de diabetes com frutosamina normal poderia indicar a necessidade de monitoração mais frequente das glicemias capilares em gestantes a fim de caracterizar melhor o perfil glicêmico. Uma limitação do estudo foi o pequeno número de neonatos analisados, o que poderia reduzir a robustez das diferenças encontradas. Estudos com maior número de neonatos são necessários para confirmar os achados.
Os ensaios para frutosamina são rápidos e de baixo custo e podem ser feitos rotineiramente nos laboratórios, entretanto são subutilizados. Nas situações em que a HbA1c apresenta limitações (gravidez, doença renal crônica, hemoglobinopatias), a frutosamina pode ser utilizada quando a automonitoração e a HbA1c estão em conflito (37). Tem sido sugerido que a frutosamina deva ser determinada como rotina em pacientes com concentrações de HbA1c normais para confirmar se estão em adequado controle (8).
Nosso estudo demonstrou que, em gestantes diabéticas, a frutosamina elevada relaciona-se a picos hiperglicêmicos e variabilidade e, naquelas com fetos PIG, correlaciona-se com hipoglicemias ocultas. A frutosamina isolada não deve ser usada como parâmetro único para o controle glicêmico na gravidez, porém, quando elevada ou mesmo próxima ao limite superior, pode indicar maior necessidade de monitorar os picos pós-prandiais e, quando normal em RNs PIG, indicar maior atenção para hipoglicemias ocultas. Estudos adicionais são necessários para identificar biomarcadores alternativos e apropriados para avaliar a hiperglicemia pós-prandial e a variabilidade glicêmica em gestantes.
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