Cardiotoxicidade Permissiva: Quando o Ótimo É Inimigo do Bom

Resumo

O câncer e as doenças cardiovasculares são as causas líderes de mortalidade global. Por compartilharem vias metabólicas comuns, o paciente com câncer hoje é encarado como um indivíduo com alterações subclínicas com grande potencial para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares (e vice-versa). Esta tênue interrelação propiciou o surgimento da cardio-oncologia (CO) como área de estudos e discussões, com grande impacto no manejo destes casos.

Na prática clínica, a CO é dominada pelo dilema de como manejar da melhor forma as toxicidades cardiovasculares durante tratamento do câncer. A condução destes casos prima não apenas pelo restabelecimento do equilíbrio cardiovascular, mas também pela garantia que o melhor tratamento oncológico será oferecido, sem suspensões ou interrupções.

Neste contexto, surge o conceito de cardiotoxicidade permissiva, que propõe a ideia de manter vigente o tratamento antitumoral frente à detecção de disfunção ventricular, sem pausas ou interrupções, desde que respeitadas certas premissas.

Esta revisão visa esmiuçar este conceito, contextualizando seu surgimento, revendo definições e analisando as evidências de estudos clínicos experimentais. Ainda, são detalhadas estratégias de condução, discutindo o papel central da imagem cardiovascular para guiar esta conduta. Finalmente, são discutidas as limitações e lacunas de literatura na área.

Palavras-chave
Cardiotoxicidade; Cardio-Oncologia; Disfunção Ventricular; Antineoplásicos; Neoplasias

Figura Central:
Cardiotoxicidade Permissiva: Quando o Ótimo É Inimigo do Bom

Abstract

Cancer and cardiovascular diseases are the leading causes of mortality worldwide. As these diseases share common metabolic pathways, patients with cancer are currently seen as having subclinical alterations with great potential for developing cardiovascular diseases (and vice versa). This tenuous interrelationship has led to the emergence of cardio-oncology (CO) as an area of study and discussion, with a major impact on the management of these cases.

In clinical practice, CO is dominated by the dilemma of how to best manage cardiovascular toxicity during cancer treatment. The management of these cases focuses not only on restoring cardiovascular balance, but also on ensuring that the best oncological treatment will be offered, without suspensions or interruptions.

Within this context, the concept of permissive cardiotoxicity (PC) has emerged, proposing the idea of maintaining antitumor treatment in the event that ventricular dysfunction is detected, with no pauses or interruptions, provided that certain premises are respected.

This review aims to examine the concept of PC in depth, contextualizing its emergence, reviewing definitions, and analyzing the evidence from experimental clinical studies. Furthermore, management strategies are detailed, discussing the central role of cardiovascular imaging in guiding this management. Finally, limitations and gaps in the literature in the area are discussed.

Keywords
Cardiotoxicity; Cardio-Oncology; Ventricular Dysfunction; Antineoplastic Agents; Neoplasms

Central Illustration:
Permissive Cardiotoxicity: When the Optimal Is the Enemy of the Good

Introdução

O câncer e as doenças cardiovasculares são as principais causas de mortalidade no mundo atualmente.¹Estas doenças compartilham não apenas fatores de risco comuns (como tabagismo, obesidade, sedentarismo, consumo de álcool, alimentação rica em ultraprocessados, etc.),²mas também vias metabólicas equivalentes.³

Desta forma, o paciente oncológico passa a ser visto como um indivíduo de elevado risco para doença cardiovascular.⁴Este fato nos permite prever que, em algum momento da jornada oncológica a cardiopatia fará parte da lista de comorbidades destes pacientes. Neste contexto, o cardiologista passou a enfrentar o desafio de manejar eventos cardiovasculares em portadores de neoplasias, o que culminou na organização desta recente área de estudos: a CO.

Cardio-oncologia: um campo vital

A CO surgiu da intersecção entre saúde cardiovascular e o tratamento do câncer.⁵Impulsionada pela necessidade prática crescente de manejar eventos cardiológicos associados a estes tratamentos, a CO evoluiu rapidamente para um campo de estudo e pesquisas. Esta nova área reúne especialistas com o objetivo comum de manter o tratamento oncológico mais eficaz disponível, respeitando as premissas da segurança cardiovascular.

Embora o campo da CO seja vasto, com importantes janelas de oportunidade para atuação nas diversas fases da jornada oncológica, seu principal desafio reside no manejo dos eventos ao longo da fase ativa do tratamento antitumoral. A condução adequada destes casos é crucial, pois impacta diretamente não apenas o prognóstico e sobrevida cardiovasculares, mas principalmente, oncológicos.

Esses dados, juntamente com o desenvolvimento de tratamentos antineoplásicos que aumentaram significativamente as taxas de sobrevida dos pacientes, direcionaram o foco da atenção para a CO, que se tornou fundamental para garantir o cuidado oncológico de excelência.

Cardiotoxicidade: o que todo cardiologista precisa saber

De maneira ampla, definimos cardiotoxicidade como qualquer alteração patológica do sistema cardiovascular induzida pelo tratamento oncológico.⁶Assim, as possíveis manifestações cardiotóxicas incluem todas as afecções do sistema cardiovascular, incluindo desde a piora de fatores de risco cardiovasculares (como hipertensão, dislipidemias, síndrome metabólica, etc.) até eventos maiores como síndromes coronarianas agudas, tromboembolismo pulmonar e arritmias ventriculares graves, dentre outros.

Embora possua um espectro de manifestações amplo, os principais tipos de manifestação cardiotóxica se apresentam na forma de duas síndromes clínicas: as arritmias e a disfunção cardíaca relacionada à quimioterapia (DCRQT, do inglês, chemotherapy-related cardiac dysfunction ). Dentre estas, a disfunção miocárdica sistólica foi a apresentação clínica mais impactante (por sua gravidade e risco), tornando a DCRQT quase um sinônimo de "cardiotoxicidade". As drogas antineoplásicas mais frequentemente relacionadas à DCRQT são apresentadas na Tabela 1 .

Tabela 1
Principais drogas antineoplásicas relacionadas à DCRQT

Classe farmacológica	Exemplos de agentes	Tumores indicados
Antraciclinas	Doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona	Mama, ovário, linfomas e leucemias
Terapias anti-HER	Trastuzumab, T-DM1, pertuzumab, trastuzumab deruxtecan	Mama, gástrico
Inibidores de tirosina quinase	Sorafenib, sunitinib, pazopanib, afatinib, osimertinib, erlotinib	Carcinoma renal, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão
Agentes alquilantes	Ciclofosfamida, ifosfamida	Linfomas e leucemias, sarcomas
Inibidores de checkpoint imunológicos	Pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, ipilimumab, tremelimumab	Inúmeras indicações, sendo as principais: melanoma, câncer de bexiga, carcinoma renal, câncer de pulmão, carcinoma hepatocelular
Inibidores de proteasoma	Carfilzomib, ixazomib, bortezomib	Mieloma múltiplo
Inibidores VEGF	Bevacizumab, aflibercept	Câncer colorretal e carcinoma renal
Inibidores MEK/BRAF	Dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib, encorafenib/binimetinib	Melanoma

• BRAF: proteína quinase serina/treonina; DCRQT: disfunção cardiovascular relacionada à quimioterapia; HER: fator de crescimento epidermal humano; MEK: proteína quinase ativada por mitógeno; T-DM1: ado-trastuzumab emtansina; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular.

A definição mais aceita e internacionalmente utilizada para DCRQT na prática clínica foi padronizada com a publicação do Posicionamento de Cardio-Oncologia da Sociedade Europeia de Cardiologia em parceria com a Sociedade Internacional de Cardio-Oncologia em 2016, e consiste na queda da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 10% (em relação ao valor pré-tratamento) na presença de valores absolutos < 50%.⁷É importante mencionar que a DCRQT é um diagnóstico de exclusão, sendo mandatório o diagnóstico diferencial e descarte de outras etiologias relacionadas à disfunção ventricular (principalmente a doença arterial coronária, que é a etiologia de maior prevalência global).⁸

Cardiotoxicidade permissiva: uma nova roupagem para um velho conceito?

Dentre os principais desafios da CO está o manejo de situações nas quais o paciente é exposto a um tratamento oncológico de alta eficácia, porém evolui com sinais de toxicidade cardiovascular. Neste cenário, classicamente ocorre a discussão sobre a indicação de pausa ou suspensão do tratamento antineoplásico, pois esta inicialmente foi considerada a conduta mais adequada. No entanto, questionamentos começaram a ser levantados quando estudos demonstraram que a suspensão (mesmo breve e temporária) do tratamento oncológico resultava na redução de sua eficácia.⁹A observação prática da boa evolução clínica de pacientes com quedas discretas da FEVE em uso de trastuzumab (geralmente oligossintomáticos e com excelente evolução após início das medicações cardiovasculares),¹⁰forneceu o racional fisiopatológico para o conceito da cardiotoxicidade permissiva (CP).¹¹

A estratégia da CP consiste em manter vigente o tratamento antitumoral frente à detecção de disfunção ventricular, sem pausas ou interrupções.¹²Esta conduta possui como pilares: 1. Manter o tratamento antineoplásico sem pausa temporária ou suspensão; 2. Iniciar o tratamento medicamentoso cardiovascular que promova o melhor prognóstico cardiológico possível.¹²A estratégia da CP assume a premissa de que algum grau de dano cardiovascular "manejável" (ou seja, que não resulte em eventos cardiovasculares graves e/ou elevada morbimortalidade) pode ser aceitável em nome da manutenção do tratamento que resulte no melhor prognóstico oncológico.

A estratégia da CP ipsis litteris é indicada nos casos de DCRQT durante o tratamento antitumoral. No entanto, também pode ser aplicada em candidatos que apresentam elevado risco cardiovascular. Nesta situação, tolera-se condições "não ideais" em nome da obtenção de um grande benefício oncológico. Nestes dois casos, o que diferencia as condutas é o momento em que se institui a estratégia permissiva: durante o tratamento do câncer (nos casos de toxicidade cardiovascular estabelecida) ou pré tratamento (nos casos de alto risco cardiovascular basal).

O conceito da CP pressupõe que mesmo em cenários cardiológicos desfavoráveis, o tratamento oncológico de escolha pode ser mantido desde que o risco cardiovascular seja reduzido para níveis aceitáveis. Acredita-se que, na falta de evidências que comprovem o benefício da suspensão do tratamento antitumoral, a otimização clínica oferece condições suficientes para que o regime oncológico possa continuar a ser oferecido. Este conceito estimula uma mudança de postura da equipe assistencial, substituindo condutas reativas (que modificam ou suspendem esquemas quimioterápicos) por condutas proativas (visando reduzir o risco cardiovascular e viabilizar a continuidade do esquema antitumoral). Em última instância, busca-se atingir um risco cardiovascular residual que seja superado pelos benefícios do tratamento do câncer.¹²

As evidências que suportam a conduta da CP ainda são escassas e vêm sendo publicadas lentamente, predominando no cenário do câncer de mama HER2 positivo. É importante reforçar que a CP é uma conduta de exceção, e que os pacientes elegíveis não são numerosos no dia a dia; logo, a exemplo das doenças raras, não se trata de condição facilmente estudada por ensaios clínicos robustos de elevado tamanho amostral. A Tabela 2 resume os dados dos estudos experimentais disponíveis até o momento.

Tabela 2
Dados dos estudos experimentais abordando a cardiotoxicidade permissiva

Autor e ano	Desenho	População	Amostra	Resultados
Nowsheen et al. , 201813	Caso-controle retrospectivo	CA mama HER+ expostas a trastuzumab	- 20 casos com FEVE basal < 53% - 408 controles com FEVE ≥ 53%	Grupo com FEVE < 53% basal não apresentou maior risco de queda da FEVE
Lynce et al., 201914 (SAFE-HEaRt Trial)	Prospectivo de braço único	CA mama HER+ candidatas a T-DM1 ou trastuzumab associado ou não a pertuzumab	- 31 pacientes com FEVE basal entre 40% e 49% - Todas tratadas com BB e IECA	90% das pacientes completaram o tratamento anti-HER planejado
Leong et al. , 201915 (SCHOLAR Trial)	Prospectivo de braço único	CA mama HER+ candidatas a trastuzumab	- 20 pacientes com FEVE basal entre 40% e o limite inferior ou queda FEVE ≥ 15%	90% das pacientes receberam todos os ciclos previstos sem interrupções
Khoury et al., 202116 (SAFE-HEaRt Trial extended)	Prospectivo de braço único	CA mama HER+ candidatas a T-DM1 ou trastuzumab associado ou não a pertuzumab	- 23 casos da coorte original (8 destes ainda em terapia anti-HER contínua por doença metastática) - Seguimento de 42 meses	- Melhora da FEVE média de 44,9% (início do estudo) para 52,1% (ao final) - 1 caso de insuficiência cardíaca sintomática
Zhou et al. , 202317	Coorte retrospectiva	CA mama HER+ expostas a trastuzumab	- 51 pacientes manejados com a CP - Seguimento de 3 anos	- 92% completaram o tratamento - 6% suspenderam trastuzumab por disfunção ventricular grave/sintomática

• BB: betabloqueador; CA: câncer; FEVE: fração ejeção do ventrículo esquerdo; HER: fator de crescimento epidermal humano; IECA: inibidor enzima conversora de angiotensina; T-DM1: ado-trastuzumab emtansina; CP: cardiotoxicidade permissiva.

Estes dados, embora advindos de estudos pequenos, unicêntricos e não randomizados, divulgam a experiência de grupos que optaram por não privar os pacientes dos tratamentos que modificaram a história natural da sua doença, trazendo aumento substancial nas curvas de sobrevida livre de doença.¹⁸

A conduta da CP também vem sendo aplicada em outros contextos na oncologia. Podemos citar como exemplos as situações de reexposição ao tratamento após episódios de vasoespasmo com 5-fluorouracil,¹⁹após miocardite relacionada a inibidores de checkpoint imunológicos²⁰ou ainda após disfunção ventricular com carfilzomib.²¹Relatos e séries de casos de alguns serviços têm demonstrado que estratégias de introdução de medicações cardioprotetoras pré-infusão, modificações da via de administração e ajuste na combinação dos agentes oncológicos podem ser úteis para assegurar a continuidade do tratamento proposto.¹⁹ - ²¹ Nestas situações, o trabalho conjunto com o especialista em CO é fundamental.

Papel da imagem cardiovascular na implementação da estratégia de cardiotoxicidade permissiva

As ferramentas de imagem cardiovascular são essenciais para a implementação da estratégia da CP, pois permitem o monitoramento evolutivo da função cardíaca durante tratamento do câncer.²²Este monitoramento fornece informações imprescindíveis para a tomada de decisão quanto à viabilidade e segurança da manutenção do tratamento antineoplásico.

Dentre os métodos de imagem cardiovascular, a ecocardiografia se destaca por ser um método não invasivo, amplamente disponível e de baixo custo, o que facilita sua utilização seriada e regular em programas de monitoramento de cardiotoxicidade. A acessibilidade deste método permite a sua utilização frequente para o acompanhamento cardiovascular, possibilitando o ajuste da estratégia terapêutica em tempo real – o que maximiza a eficácia do tratamento oncológico sem comprometer a segurança paciente. Dessa forma, o ecocardiograma demonstra ser um recurso valioso para o manejo dinâmico do risco cardiovascular em pacientes que serão expostos a regimes terapêuticos potencialmente cardiotóxicos.²³

O strain miocárdico é uma medida quantitativa de deformação durante o ciclo cardíaco, sendo uma ferramenta sensível para detecção de disfunção cardíaca subclínica (antes que a FEVE seja afetada).²⁴A capacidade de detectar essas mudanças iniciais é crucial para a abordagem da CP, pois possibilita a intervenção precoce (como ajuste de doses ou inclusão de medicamentos cardioprotetores) enquanto o paciente permanece em tratamento oncológico. Na prática clínica, uma redução de 15% no strain longitudinal global em relação ao valor basal é considerada indicativa de possível cardiotoxicidade subclínica, mesmo na ausência de queda na FEVE.²⁴

Cardiotoxicidade permissiva na prática: pré-requisitos e estratégias de condução

A estratégia da CP não é uma conduta estudada com rigor metodológico suficiente para que sejam desenhados protocolos e guias baseados em dados científicos. No entanto, os relatos de experiências de sucesso e estudos conduzidos na área¹³ - ¹⁷ sugerem que algumas condições precisam ser atendidas para que a estratégia seja conduzida com precaução e segurança:

1. O conceito da CP é aplicável em casos de DCRQT leve a moderada (FEVE > 40%), desde que não haja sintomas graves (congestão pulmonar significativa com piora do padrão respiratório; instabilidade clínica, elétrica ou hemodinâmica; má perfusão e/ou sinais de baixo débito).

2. A estratégia da CP se aplica a casos de DCRQT manejáveis (pacientes que apresentam janela para introdução de medicações cardiovasculares), focando sempre na segurança cardiológica a longo prazo.

3. É mandatório que seja realizado o monitoramento rigoroso e regular da função cardíaca durante a condução da estratégia de CP, preferencialmente com o mesmo profissional e no mesmo aparelho.

4. É necessário que sejam pré-definidos níveis de disfunção cardíaca dentro dos quais a continuação da terapia não é mais segura. Habitualmente, tolera-se continuar a conduta da CP enquanto a FEVE for > 40% (este valor varia conforme a FEVE ao início da conduta da CP, a magnitude de queda de FEVE em relação ao basal e as repercussões clínicas associadas).

O manejo medicamentoso destes casos deve seguir as recomendações das diretrizes vigentes para o tratamento da insuficiência cardíaca, respeitando-se as limitações individuais relacionadas ao contexto clínico/laboratorial de cada caso. A seguir, discutiremos brevemente o manejo medicamentoso da DCRQT conforme as recomendações mais recentes.⁴ , ⁸

Sugere-se que num primeiro momento seja priorizada a introdução das drogas estudadas para insuficiência cardíaca e que também possuam evidências específicas de cardioproteção em pacientes oncológicos, como é o caso dos betabloqueadores (BB) e dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA). Dentre estas, o carvedilol e o enalapril são as medicações com maior número de estudos favoráveis na CO, e na prática são as medicações mais utilizadas (embora outros BB e IECA/BRA indicados para insuficiência cardíaca também possuam efeitos semelhantes). A associação BB e IECA/BRA deve ser iniciada em baixas doses, com escalonamento progressivo até as doses máximas toleradas. No caso de hipotensão limitante para o início concomitante, deve ser feita a introdução individualizada de cada medicação (não há uma ordem definida embasada por evidências, e a escolha deve se basear em características e restrições de cada caso). A depender da presença e grau de congestão pulmonar associada, a prescrição de diuréticos e/ou antagonistas mineralocorticoides pode ser indicada já nesta primeira etapa do manejo medicamentoso. Numa segunda etapa, a depender da resposta clínica, classe funcional, presença (ou não) de sintomas residuais, tolerância (inclusive relacionada a alterações laboratoriais), é avaliada a necessidade de acréscimo das demais medicações de primeira linha para tratamento da insuficiência cardíaca: inibidores do SGLT2 e sacubitril/valsartana em substituição ao IECA ou BRA.

Os pontos fundamentais para a implementação da estratégia da CP são resumidos na Ilustração Central.

Limitações e lacunas de literatura

A estratégia da CP possui inúmeras limitações, sendo a principal delas a ausência de evidências científicas robustas que embasem o seu emprego. Um contexto limítrofe para a sua implementação é a presença de disfunção ventricular pré-tratamento, pois a piora adicional da FEVE pode resultar em prejuízos significativos. Nestes casos, a otimização medicamentosa deve ser ainda mais imediata e agressiva, e a busca do melhor desfecho oncológico deve respeitar as premissas de segurança cardiovascular. Finalmente, é importante reforçar que a instituição da CP em casos que possuam alternativas terapêuticas de eficácia semelhante, ou naqueles onde o tratamento é prescindível (decisão que deve ser delegada exclusivamente ao oncologista), não é considerada adequada.

As lacunas na literatura acerca da CP ainda são abundantes. Dentre elas, podemos citar: a carência de estudos que explorem os desfechos cardiovasculares de longo prazo; a falta de diretrizes e protocolos padronizados para identificação dos níveis de disfunção ventricular seguros a serem tolerados; a identificação de preditores de risco específicos que poderiam auxiliar a individualizar a conduta da CP.

Conclusões

A implementação correta da estratégia da CP depende da união de sólida expertise técnica em CO, postura proativa para intervenções precoces e comunicação clara e eficaz (envolvendo equipe médica e multiprofissional, pacientes e familiares). O objetivo maior desta estratégia é oferecer ao paciente oncológico o tratamento de maior eficácia disponível, evitando interrupções ou suspensão de medicações que podem salvar vidas. A CP busca mudar a mentalidade frente a um evento cardiotóxico, instigando profissionais a buscarem formas de manter o tratamento do câncer com a maior segurança cardiovascular possível.

Ao se deparar com o diagnóstico de DCRQT, cabe ao cardiologista ponderar, equacionar e manejar os vários fatores envolvidos para que a opção pela conduta da CP seja adequada e traga benefícios, e não riscos ao paciente. Para isto, é fundamental que este tema seja divulgado, discutido e estudado pelos diversos profissionais envolvidos no cuidado do paciente com câncer.

• Fontes de Financiamento
  O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
• Vinculação Acadêmica
  Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
• Aprovação Ética e Consentimento Informado
  Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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Editado por

• Editor responsável pela revisão:
  Marcelo Tavares

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Out 2025
• Data do Fascículo
  2025

Histórico

• Recebido
  11 Nov 2024
• Revisado
  14 Nov 2024
• Aceito
  19 Nov 2024