Rastreamento em Cascata em Adolescentes com Alterações Lipídicas Sugestivas de Hipercolesterolemia Familiar: Dados do Estudo ERICA – CuritibaResumo
Fundamento A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma causa genética comum de doença coronariana prematura, decorrente da exposição prolongada a altos níveis de colesterol LDL (LDL). Sua prevalência na forma heterozigótica varia de 1:200 a 1:500, e o diagnóstico precoce é fundamental para o tratamento e a redução do risco. O rastreamento em cascata é recomendado a partir da identificação de casos-índice.
Objetivos Avaliar a prevalência de alterações lipídicas sugestivas de HF em estudantes de 12 a 17 anos participantes do estudo ERICA em Curitiba e estabelecer a prevalência de HF por critérios clínicos e laboratoriais nestes adolescentes e em seus familiares de primeiro grau submetidos ao rastreamento em cascata.
Métodos A partir dos dados do estudo ERICA, foram identificados os adolescentes com níveis de LDL > 160 mg/dL ou colesterol não-HDL > 190 mg/dL, assim como seus familiares de primeiro grau. O diagnóstico clínico dos participantes do estudo foi baseado nos critérios do DUTCH MedPed. A significância estatística foi definida como P < 0,05.
Resultados Foram identificados 11 adolescentes com alterações lipídicas sugestivas de HF dentre os 2.383 avaliados (1:216). Desses, 7 estudantes e 15 familiares de primeiro grau foram avaliados. Nenhum dos adolescentes teve o diagnóstico de possível HF confirmado pelo escore clínico. Entretanto, 3 familiares (20%) receberam o diagnóstico de possível/provável HF.
Conclusão Embora a aplicação do escore clínico não tenha confirmado nenhum caso entre os adolescentes com alterações lipídicas sugestivas de HF, o que sugere uma limitação do método para diagnóstico nessa população, o rastreamento em cascata identificou possíveis casos nos familiares de primeiro grau.
Hipercolesterolemia Familiar; Dislipidemias; Colesterol
Abstract
Background Familial hypercholesterolemia (FH) is a common genetic cause of premature coronary heart disease due to prolonged exposure to high levels of LDL cholesterol (LDL-C). Its prevalence in the heterozygous form ranges from 1:200 to 1:500, and early diagnosis is fundamental for treatment and risk reduction. Cascade screening is recommended upon the identification of index cases.
Objectives To assess the prevalence of lipid disorders suggestive of FH in students aged 12 to 17 years participating in the ERICA study in Curitiba and to determine the prevalence of FH based on clinical and laboratory criteria in these adolescents and their first-degree relatives undergoing cascade screening.
Methods Using data from the ERICA study, adolescents with LDL-C levels > 160 mg/dL or non-HDL cholesterol > 190 mg/dL were identified, along with their first-degree relatives. The clinical diagnosis of the study participants was based on the DUTCH MedPed criteria. Statistical significance was defined as P < 0.05.
Results Eleven adolescents with lipid disorders suggestive of FH were identified among the 2,383 evaluated (1:216). Of these, 7 students and 15 first-degree relatives were assessed. None of the adolescents had a diagnosis of possible FH confirmed by the clinical score. However, 3 family members (20%) were diagnosed with possible/probable FH.
Conclusion Although the clinical score application did not confirm any cases among adolescents with lipid disorders suggestive of FH, indicating a limitation of the diagnostic method in this population, cascade screening identified potential cases in first-degree relatives.
Familial Hypercholesterolemia; Dyslipidemias; Cholesterol
Introdução
A Hipercolesterolemia Familiar (HF) é uma doença genética associada à deficiência no clareamento das partículas de LDL. Como resultado, os indivíduos afetados apresentam níveis anormalmente elevados de LDL-colesterol (LDL) e, consequentemente, um risco cardiovascular prematuro.1,2 A HF é uma doença de transmissão autossômica dominante; portanto, os descendentes de indivíduos afetados têm 50% de chance de herdar o defeito. A prevalência estimada da forma heterozigótica é de 1:200 a 1:500 indivíduos, e na forma homozigótica, de 1:1000.000.3 No Brasil, dados do estudo ELSA identificaram uma prevalência de 1:263 e, mais recentemente, um estudo transversal realizado em 8.952 adultos estimou uma prevalência de 1:104.4,5 Embora não haja dados populacionais da prevalência confirmada em adolescentes, estima-se que cerca de 100.000 adolescentes brasileiros apresentem alterações lipídicas sugestivas de HF e, portanto, necessitem de avaliação adicional.6
O diagnóstico precoce da HF é fundamental para a prevenção primária das doenças ateroscleróticas, especialmente da doença coronariana, uma vez que o risco pode ser reduzido por meio de tratamento farmacológico e mudanças no estilo de vida. Quando tratados desde a infância e adolescência, esses indivíduos apresentam uma melhora prognóstica expressiva, alcançando expectativa de vida semelhante à da população geral.7 Entretanto, a maioria dos indivíduos com HF não é diagnosticada, o que resulta em tratamento inadequado e na não identificação de familiares igualmente afetados.8
O rastreamento em cascata é uma estratégia crucial no manejo da HF, pois permite a identificação de novos casos a partir do reconhecimento de casos-índice9 e melhora significativamente o manejo da doença.10 Além disso, a implementação dessa estratégia em programas de saúde pública pode aumentar a conscientização sobre a HF e incentivar a adesão ao tratamento, resultando em melhores desfechos clínicos.11 Portanto, a identificação de novos casos deve sempre dar início ao processo de rastreamento em cascata. A genotipagem, que busca a mutação envolvida, é o padrão-ouro para o diagnóstico da HF. Entretanto, por ser pouco acessível à maior parte da população, o diagnóstico baseado em escores bem estabelecidos, com variáveis clínicas e laboratoriais, prevalece na maior parte dos casos.12,13 Apesar disso, o reconhecimento da doença em adolescentes continua sendo um desafio.14
O objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência de alterações lipídicas sugestivas de HF em estudantes de 12 a 17 anos participantes do estudo ERICA em Curitiba e região metropolitana e, a partir destes dados, estabelecer a prevalência de HF por critérios clínicos e laboratoriais nesses adolescentes e em seus familiares de primeiro grau submetidos ao rastreamento em cascata.
Métodos
O estudo Hipercolesterolemia Familiar Paraná é parte integrante do Estudo de Riscos Cardiovasculares em Adolescentes (ERICA), sendo um estudo transversal, nacional e de base escolar, conduzido em 2013-2014.15
O objetivo do ERICA foi estimar a prevalência de diabetes mellitus, obesidade, fatores de risco cardiovascular e de marcadores de resistência à insulina e inflamatórios em adolescentes de 12 a 17 anos que frequentavam escolas públicas e/ou privadas em municípios brasileiros com mais de 100 mil habitantes. Os detalhes sobre o processo de amostragem e o desenho do estudo foram previamente publicados,16 bem como os dados lipídicos de toda a população do estudo.17,18
Amostra
Foram avaliados os dados de estudantes de 58 escolas públicas e privadas do estado do Paraná participantes do ERICA, distribuídas em seis (6) cidades participantes: Curitiba, Campo Largo, Colombo, São José dos Pinhais, Araucária e Pinhais. A amostra foi composta por adolescentes com valores lipídicos sugestivos de HF. Foram consideradas alterações lipídicas sugestivas de HF os níveis de LDL > 160 mg/dL ou Colesterol não-HDL > 190 mg/dL.19 Esses indivíduos foram classificados como casos.
Esta pesquisa foi planejada após a conclusão do estudo ERICA. Após a análise dos resultados do ERICA e a detecção dos casos com alterações lipídicas sugestivas de HF, realizou-se uma busca ativa desses casos por meio de contatos telefônicos, redes sociais e comunicação com as escolas onde os alunos estavam matriculados no momento da coleta inicial dos dados.
O estudo foi apresentado a todos os casos selecionados. Após concordarem com a participação, os adolescentes e seus familiares maiores de 18 anos assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE). Além disso, os adolescentes e familiares menores de 18 anos assinaram o termo de assentimento (TA) e apresentaram o TCLE assinado por seus pais e/ou responsáveis legais.
Coleta de dados
A avaliação clínica e laboratorial foi realizada no período de outubro a novembro de 2015. O protocolo e a possibilidade de alteração genética foram explicados, reforçando-se a importância da participação de todos os familiares de primeiro grau do adolescente envolvido.
Exames coletados
Foram realizados os seguintes exames laboratoriais: Hormônio estimulador da tireoide (TSH), glicemia, colesterol total (CT), HDL (Lipoproteína de alta densidade), LDL (Lipoproteína de baixa densidade) e triglicerídeos. Para o diagnóstico diferencial, também foram realizados exames para detecção de síndrome nefrótica, hipotireoidismo, hiperglicemia e hipertrigliceridemia, com o objetivo de excluir causas secundárias de hipercolesterolemia.20 Para essa avaliação, todos os envolvidos foram orientados a permanecer em jejum por 10 horas.
Diagnóstico da HF
O diagnóstico clínico dos casos e seus parentes de primeiro grau foi feito de acordo com os parâmetros e recomendações da I Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar de 2012 da Sociedade Brasileira de Cardiologia, mantidas em sua versão mais atual,9 que utiliza uma versão modificada do Dutch Lipid Clinic Network (Dutch MEDPED). Esses critérios estão descritos na Tabela 1. Neste estudo, não foi realizada avaliação molecular (genotipagem). Os dados foram coletados em consulta presencial em ambulatório acadêmico, e a avaliação clínica foi realizada por médico cardiologista.
Análise estatística
As variáveis quantitativas foram descritas por médias ± desvio padrão. As variáveis qualitativas foram descritas por frequências e percentuais. Para a comparação das variáveis quantitativas nos adolescentes, utilizou-se o teste t de Student para amostras pareadas, comparando-se os adolescentes na avaliação realizada no ERICA com a avaliação realizada no estudo. A condição de normalidade das variáveis foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk. A significância estatística foi definida como p < 0,05. Os dados foram analisados com o programa computacional IBM SPSS Statistics v.20.0.
Resultados
Nas cidades envolvidas, foram avaliados 2.383 adolescentes. Foram identificados 11 adolescentes com alterações lipídicas sugestivas de HF, dos quais três (3) casos apresentaram diagnóstico possível e/ou provável, ou seja, uma prevalência de 1:216. O rastreamento em cascata encontrou sete (7) famílias dos chamados casos. Dentre as famílias avaliadas, seis (6) eram compostas por quatro (4) membros (pai, mãe e dois filhos) e uma (1) por três (3) membros (pai, mãe e filho). Dez (10) pais e cinco (5) irmãos dos casos concordaram em participar do estudo (Figura 1).
– Desenho da estratégia de rastreamento em cascata da Hipercolesterolemia Familiar. mg/dL: Miligrama por decilitro; Col: Colesterol; HDL: Lipoproteína de alta densidade; LDL: Lipoproteína de baixa densidade; n: número da amostra; > :maior. Score Dutch MEDPED1 adaptado: 3 a 5 – possível; 5 a 8 – provável; > 8: certeza.
A Tabela 2 apresenta as características clínicas dos casos e de seus parentes de primeiro grau (pais e irmãos).
Em relação ao acompanhamento médico, 71,40% [5] dos casos e 46,70% [7] dos parentes realizavam acompanhamento médico regular. Todos os casos (100%) realizaram exame de dosagem de colesterol anteriormente. Entre os parentes, 73,3% [11] realizaram o exame de dosagem de colesterol anteriormente. Dentre esses, 20% [3] referiram ter recebido o diagnóstico de colesterol alto.
A Tabela 3 apresenta os valores do perfil lipídico dos adolescentes e de seus parentes de primeiro grau (pais e irmãos). Conforme detalhado na Tabela 2, dois (2) adolescentes e dois (2) pais já estavam em uso de estatina no momento da coleta dos dados.
A descrição do perfil lipídico dos casos individualmente realizados no ERICA e no estudo de avaliação de casos com perfil lipídico sugestivo para HF encontram-se na Tabela 4.
Houve relato de intervenção por meio de medidas higienodietéticas e medicamentosas após a primeira avaliação do perfil lipídico, realizada durante o ERICA, em 42,85 % [3] dos casos.
Os casos três (3) e quatro (4) tiveram iniciaram tratamento com estatinas, resultando na redução de CT em 44 mg/dL e 68 mg/dL, HDL de 7,10 mg/dL e 13,20 mg/dL e LDL de 28,10 mg/dL e 59,40 mg/dL, respectivamente.
A Tabela 5 apresenta o perfil lipídico dos adolescentes considerados casos antes (avaliação realizada no ERICA) e depois (avaliação realizada no estudo) de avaliação de casos com perfil lipídico sugestivo para HF.
Independentemente do registro ou não de intervenção por meio de medidas higienodietéticas e/ou medicamentosas, observou-se uma redução dos níveis séricos de CT sérico em 39,70±20,30 mg/dL, LDL em 34,40±20,50 mg/dL e HDL de 7,40±4,60 mg/dL.
Discussão
A hipercolesterolemia familiar é uma patologia frequentemente subdiagnosticada e subtratada,21 e o seu diagnóstico pode ser ainda mais desafiador em crianças e adolescentes.14 O diagnóstico correto em jovens possibilita o início precoce do tratamento, o que reduz o risco cardiovascular, que é 20 vezes maior para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares crônicas quando comparados à população geral.22,23 Neste estudo, foram identificados três novos casos possíveis/prováveis de HF, dentro de uma amostra de 22 indivíduos (casos e familiares de primeiro grau). Estes não tinham diagnóstico prévio de HF e foram identificados por meio da estratégia de rastreamento em cascata, realizada a partir de alterações sugestivas para HF no estudo Erica (Figura Central).
As doenças cardiovasculares (DCV) representam um sério problema de saúde pública, em virtude de sua incidência e prevalência elevadas. São a principal causa de morte no país e no mundo,24 além de estarem associadas a uma alta frequência de internações, aposentadorias precoces e custos elevados aos governos.25 Isoladamente, as doenças isquêmicas cardíacas, em especial o infarto do miocárdio (IAM), e as doenças cerebrovasculares, em particular os acidentes vasculares encefálicos (AVE), respondem por cerca de 30% das mortes cardiovasculares em nosso país.26 Portanto, reconhecer e tratar precocemente os fatores de risco é fundamental para reduzir o impacto das doenças cardiovasculares em nosso meio. O estudo ERICA foi o maior levantamento sobre a prevalência de fatores de risco cardiovascular em adolescentes já realizado no Brasil, com uma extensa avaliação das alterações lipídicas nessa população.27 Em publicação anterior desse estudo, a partir da análise laboratorial de quase 40.000 adolescentes, foi demonstrado que aproximadamente 1 em cada 200 adolescentes apresentavam elevação de LDL sugestiva de HF. A correta identificação dos indivíduos com HF é fundamental para redução do risco, mas estima-se que apenas 10% dos casos sejam diagnosticados globalmente, e uma minoria dos casos reconhecidos e tratados atinge as metas recomendadas de LDL.28
No estudo atual, em uma amostra de 2.383 adolescentes avaliados especificamente em Curitiba e região metropolitana durante a realização do estudo ERICA, aplicamos posteriormente o questionário Dutch MEDPED nos adolescentes com alterações sugestivas de HF e realizamos o rastreamento em cascata dos parentes de primeiro grau, independentemente de os casos estarem confirmados. Habitualmente, a estratégia é aplicada após a confirmação do caso, mas, justamente por entender que os escores atuais podem subdiagnosticar a doença em adolescentes, optamos por realizá-la a partir de casos suspeitos. O rastreamento em cascata é uma estratégia reconhecida por ser custo-efetiva. Parte-se de um paciente com diagnóstico de HF (caso-índice) e realiza-se o teste nos parentes de primeiro grau. Entre outras estratégias para o diagnóstico, estão o rastreamento universal, oportunístico, ou após doença cardiovascular prematura.7 Em países como Noruega e Holanda, programas específicos para abordar essa questão foram implementados com sucesso.29
Algumas diretrizes consideram como casos suspeitos os adolescentes com LDL > 190 mg/dL, reservando o valor de corte > 160 mg/dL para aqueles com histórico familiar de doença prematura. Como não tínhamos o histórico familiar na base de dados do estudo ERICA, optamos por usar um critério mais abrangente (> 160 mg/dL), também já proposto na literatura, para definir os casos suspeitos.19 De qualquer forma, a utilização de um valor de corte mais baixo aumentaria a sensibilidade para o diagnóstico, com consequente perda de especificidade. Ainda assim, nenhum caso possível ou provável foi identificado entre os adolescentes com a utilização do Dutch MEDPED. Como alguns casos foram identificados entre os familiares de primeiro grau, isso sugere uma limitação do escore nessa população, mesmo a idade média dos adolescentes sendo próxima dos 17 anos. Embora o escore não seja adequado para avaliação de crianças,14 não há nenhuma restrição específica para sua aplicação nessa faixa etária no estudo. Entendemos que uma das limitações esteja no fato de que, embora os pais desses adolescentes envolvidos no estudo sejam jovens, com idade média abaixo dos 50 anos, eles ainda não apresentaram o desenvolvimento de doença cardiovascular, que é um dos critérios utilizados no escore para diagnóstico. De qualquer maneira, esses dados apontam para a necessidade da universalização do acesso ao teste genético para o diagnóstico molecular, que não foi realizado em nosso estudo e que reconhecemos como uma potencial limitação. Apesar de ser recomendado para o diagnóstico de HF,30 há limitações relacionadas ao custo do exame e à baixa acessibilidade; no Brasil, poucos serviços realizam genotipagem pelo SUS.31 Dessa maneira, a realização do diagnóstico por critérios clínicos e laboratoriais continua sendo a rotina em países em desenvolvimento.
Embora não fosse um objetivo específico, demonstramos uma redução significativa dos níveis lipídicos dos adolescentes entre a avaliação inicial do estudo ERICA e a nova dosagem específica para esse estudo, mesmo entre aqueles que não receberam tratamento medicamentoso. Como parte do protocolo do ERICA, todos os adolescentes que apresentaram níveis elevados de LDL foram orientados a procurar assistência; portanto, a redução deve ser atribuída ao conhecimento adquirido na primeira avaliação no ERICA, reforçando a importância do rastreamento universal de dislipidemias na população, ainda que não se trate de HF.32 O diagnóstico é o caminho inicial para o correto tratamento, inclusive em crianças e adolescentes. Atualmente, sabe-se que as estatinas são medicamentos seguros, disponíveis pelo Sistema Único de Saúde,33 e que a terapia iniciada durante a infância diminui a progressão da aterosclerose e o risco cardiovascular na fase adulta.34
Conclusão
Apesar de a aplicação do escore clínico não ter confirmado nenhum caso entre os adolescentes com alterações lipídicas sugestivas de HF, o que aponta para uma limitação desse método para diagnóstico nessa população, o rastreamento em cascata conseguiu identificar possíveis casos nos familiares de primeiro grau. Embora não tenham sido confirmados casos, a alta prevalência de níveis bastante elevados de LDL nessa população de adolescentes chama a atenção para a necessidade de universalização de estratégias mais efetivas para diagnóstico da HF em adolescentes, em especial para o diagnóstico molecular.
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Vinculação acadêmica:
Este artigo é parte de dissertação de doutorado de Vivian Freitas Rezende Bento pelo Programa de Ciências da Saúde da PUCPR. Parte do Trabalho de Conclusão de Curso de Amauri de Vargas Junior, Fernando Pinotti Scariot e Renan Barbosa Lopes pelo curso de graduação em medicina da PUCPR. Parte do relatório do Programa Institucional de Iniciação Científica de Leiza Loiane Hollas pelo curso de graduação em medicina da PUCPR.
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Aprovação ética e consentimento informado:
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Pontifícia Universidade Católica do Paraná sob o número de protocolo 05185212.2.2008.0020. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.
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Fontes de financiamento:
O presente estudo foi financiado em sua primeira fase pelo Ministério da Saúde (Departamento de Ciência e Tecnologia) Ministério da Ciência e Tecnologia (Financiadora de Estudos e Projetos/FINEP – Processo 01090421 e Conselho Nacional de Pesquisa/CNPq – Processos 565037/2010-2 e 405.009/2012-7).
Editado por
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Editor responsável pela revisão:
Gláucia Maria Moraes de Oliveira
