Associação do Genótipo e Fenótipo da Paraoxonase-1 com Angiografia Positiva para Doença Arterial Coronariana

Soflaei, Sara Saffar; Baktashian, Mojtaba; Moghaddam, Kiana Hosseinpour; Saberi-Karimian, Maryam; Kosari, Negin; Hashemi, Seyed Mohammad; Mouhebati, Mohsen; Amini, Mahsa; Dehghani, Mashallah; Esmaily, Habibollah; Ebrahimi, Mahmoud; Falsoleiman, Homa; Nosrati-Tirkani, Abolfazl; Sadabadi, Fatemeh; Ferns, Gordon A.; Salehi, Mansoor; Pasdar, Alireza; Ghayour-Mobarhan, Majid

doi:10.36660/abc.20210422

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Artigo Original • Arq. Bras. Cardiol. 119 (4) • Out 2022 • https://doi.org/10.36660/abc.20210422 linkcopiar

Associação do Genótipo e Fenótipo da Paraoxonase-1 com Angiografia Positiva para Doença Arterial Coronariana

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

Fundamento Tem sido demonstrado que um aumento dos níveis séricos de PON1 é protetor contra vários distúrbios. Foi relatado que vários polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs, single nucleotide polymorphisms ) do gene PON1 estão associados a níveis e atividade de proteínas enzimáticas séricas.

Objetivos Investigar a associação de SNPs do PON1 e atividade da paraoxonase sérica com a doença arterial coronariana (DAC).

Métodos Foram estudados 601 pacientes não relacionados submetidos à angiografia coronária, incluindo aqueles com estenose >50% (N=266) e aqueles com estenose <30% (N=335). Os SNPs rs662 e rs840560 do gene da paraoxonase foram determinados utilizando o método ARMS-PCR e o SNP rs705379 foi genotipado utilizando análise de PCR-RFLP. A atividade da paraoxonase sérica foi medida utilizando paraoxon como substrato. O valor de p<0,05 foi considerado significante.

Resultados A atividade da paraoxonase sérica não foi significativamente diferente entre os grupos de estudo. Após ajuste para idade, sexo, hipertensão, diabetes mellitus e dislipidemia, o genótipo GG e o modelo codominante de rs662 foram positivamente associados a uma angiografia positiva (respectivamente, OR = 2,424, IC 95% [1,123-5,233], p <0,05, OR = 1,663, IC 95% [1,086-2,547]). A atividade da paraoxonase sérica foi significativamente maior no alelo G e variante GG do polimorfismo rs662, alelo A e variante AA de rs854560 e alelo C e variante CC de rs705379. A análise de haplótipos mostrou que o haplótipo ATC foi significativamente mais prevalente no grupo com angiografia negativa. A análise entre os grupos indicou que o alelo A de rs662 foi significativamente associado à menor atividade da paraoxonase no grupo com angiografia positiva (p=0,019).

Conclusões A presença do alelo G do polimorfismo de nucleotídeo único rs662 está independentemente associada ao aumento do risco de DAC.

Doença da Artéria Coronariana; Angiografia; Arildialquilfosfatase

Variável		Angiografia negativa (N=266)	Angiografia positiva (N=335)	p Valor
Idade (anos) (Média±DP)¹		55,70±10,96	61,53±8,91	<0,001
Sexo (N%)²	Masculino	130 (48,9%)	227 (69,8%)	<0.001
Sexo (N%)²	Feminino	136 (51,1%)	98 (30,2%)	<0.001
Histórico de tabagismo (N %)²		42 (16,0%)	52 (16,5%)	0,890
Histórico de HTN (N %)²		121 (45,5%)	192 (59,3%)	0,001
Histórico de DM (N %)²		70 (26,3%)	130 (40,5%)	<0,001
Histórico de dislipidemia (N %)²		93 (35,1%)	178 (55,3%)	<0,001
IMC (N %)²	Normal (BMI<25)	87 (37,5%)	104 (35,6%)	0.683
	Sobrepeso (25≤BMI<30)	101 (43,5%)	138 (47,3%)
	Obeso (BMI≥30)	44 (19,0%)	50 (17,1%)
PAS (Média ± DP)¹		121,81±17,37	124,93±15,44	0,035
PAD (Média ± DP)¹		76,12±10,42	77,75±8,75	0,063
Atividade da paraoxonase sérica (U/L) (Mediana (IQR))¹		57,60(32,70-105,15)	52,20(30,38-95,18)	0,237

Genótipos			Angiografia negativa (N=266)	Angiografia positiva (N=335)	Regressão univariada	Regressão multivariada¹
rs662	A		0,70	0,68	1,093 (0,847-1,410)	1,062 (0,773-1,460)
	G		0,30	0,32	1,093 (0,847-1,410)	1,062 (0,773-1,460)
	AA		112(44,8%)	150(48,1%)	Ref,	Ref,
	AG		121(48,4%)	121(38,8%)	0,747 (0,525-1,061)	0,685 (0,439-1,069)
	GG		17(6,8%)	41(13,1%)	1,913 (1,022-3,583)*	1,802 (0,827-3,925)
	Modelo dominante	AA	112(44,8%)	150(57,3%)	0,833 (0,632-1,233)	0,818 (0,535-1,250)
	Modelo dominante	AG+GG	138(55,2%)	162(51,9%)	0,833 (0,632-1,233)	0,818 (0,535-1,250)
	Modelo recessivo	AA+AG	234(93,6%)	271(86,9%)	2,360 (1,274-4,373)**	2,424 (1,123-5,233)*
	Modelo recessivo	GG	16(6,4%)	41(13,1%)	2,360 (1,274-4,373)**	2,424 (1,123-5,233)*
	Modelo aditivo	AA	112(87,5%)	150(78,5%)	2,041 (1,076-3,871)*	2,080 (0,900-4,810)
	Modelo aditivo	GG	16(12,5%)	41(21,5%)	2,041 (1,076-3,871)*	2,080 (0,900-4,810)
	Modelo codominante	AG	122(48,8%)	121(38,9%)	1,508 (1,077-2,113)*	1,663 (1,086-2,547)*
	Modelo codominante	AA+GG	128(51,2%)	190(61,1%)	1,508 (1,077-2,113)*	1,663 (1,086-2,547)*
rs854560	A		0,62	0,67	0,944 (0,682-1,309)	0,836 (0,583-1,200)
	T		0,38	0,33	0,944 (0,682-1,309)	0,836 (0,583-1,200)
	AA		88(35,5%)	131(42,3%)	Ref,	Ref,
	AT		131(52,8%)	149(48,1%)	1,053 (0,692-1,603)	0,918 (0,550-1,533)
	TT		29(11,7%)	30(9,7%)	0,299(0,694-1,383)	0,603(0,260-1,399)
	Modelo dominante	AA	86(34,7%)	130(41,9%)	1,004(0,643-1,568)	0,854(0,523-1,393)
	Modelo dominante	AT+TT	162(65,3%)	180(58,1%)	1,004(0,643-1,568)	0,854(0,523-1,393)
	Modelo recessivo	AA+AT	220(88,7%)	279(90,0%)	0,770(0,381-1,556)	0,631(0,285-1,398)
	Modelo recessivo	TT	28(11,3%)	31(10,0%)	0,770(0,381-1,556)	0,631(0,285-1,398)
	Modelo aditivo	AA	86(75,4%)	130(81,2%)	0,789(0,374-1,665)	0,601(0,259-1,396)
	Modelo aditivo	TT	28(24,6%)	30(18,8%)	0,789(0,374-1,665)	0,601(0,259-1,396)
	Modelo codominante	AT	134(54,0%)	149(48,2%)	0,909(0,586-1,412)	0,990 (0,610-1,607)
	Modelo codominante	AA+TT	114(46,0%)	160(51,8%)	0,909(0,586-1,412)	0,990 (0,610-1,607)
rs705379	C		0,50	0,49	1,055 (0,798-1,394)	0,941(0,669-1,322)
	T		0,50	0,51	1,055 (0,798-1,394)	0,941(0,669-1,322)
	CC		49(24,1%)	68(21,9%)	Ref,	Ref,
	CT		109(53,7%)	171(55,0%)	0,941(0,574-1,544)	1,079(0,589-1,975)
	TT		45(22,2%)	72(23,2%)	1,098 (0,603-2,000)	0,585(0,418-1,761)
	Modelo dominante	CC	52 (25,6%)	67(21,4%)	1,086 (0,642-1,838)	1,143 (0,645-2,028)
	Modelo dominante	CT+TT	151(74,4%)	246(78,6%)	1,086 (0,642-1,838)	1,143 (0,645-2,028)
	Modelo recessivo	CC+CT	159(78,3%)	242(77,3%)	1,001 (0,600-1,703)	0,820 0,460-1,462)
	Modelo recessivo	TT	44(21,7%)	71(22,7%)	1,001 (0,600-1,703)	0,820 0,460-1,462)
	Modelo aditivo	CC	52(54,2%)	67(48,6%)	1,075 (0,561-2,063)	0,939 (0,458-1,924)
	Modelo aditivo	TT	44(45,8%)	71(51,4%)	1,075 (0,561-2,063)	0,939 (0,458-1,924)
	Modelo codominante	CT	107(52,7%)	175(55,9%)	0,952 (0,613-1,478)	0,791 (0,486-1,288)
	Modelo codominante	CC+TT	96(47,3%)	138(44,1%)	0,952 (0,613-1,478)	0,791 (0,486-1,288)

Haplótipos ¹	Total (N=591)	Angiografia negativa (N=266)	Angiografia positiva (N=335)	p valor
AAC	0,241	0,226	0,248	0,509
ATT	0,205	0,200	0,209	0,781
AAT	0,150	0,159	0,144	0,639
GAC	0,140	0,134	0,147	0,682
GAT	0,120	0,110	0,126	0,549
ATC	0,095	0,133	0,072	*0,017*
GTT	0,024	0,021	0,026	0,742
GTC	0,025	0,017	0,029	0,437

SNPs		Total (N=591)	p valor¹	Angiografia negativa (N=266)	p valor²	Angiografia positiva (N=335)	p valor³	p valor⁴
rs662	A	45,45 (27,9-78,75)	<0,001	46,80 (28,35-87,75)	<0,001	45,00 (26,55-67,50)	<0,001	0,019
	G	94,28 (48,26-148,95)	<0,001	95,85 (60,19-158,44)	<0,001	94,28 (48,26(147,15)	<0,001	0,527
	AA	40,05 (25,2-57,60)	<0,001,,**	41,40 (26,55-58,05)	<0,001,,**	40,05 (23,40-57,15)	<0,001,,**	0,345
	AG	81,90 (43,76-126,79)		85,63 (44,55-141,08)		80,10 (43,65-122,85)		0,084
	GG	129,60 (80,21-175,73)		142,65 (84,60-176,40)		127,35 (62,21-175,28)		0,933
rs854560	A	60,53 (35,51-117,56)	*<0,001*	65,70 (34,65-119,35)	*0,001*	59,40 (36,90-110,59)	*<0,001*	0,162
	T	41,85 (22,95-79,54)	*<0,001*	43,00 (26,55-84,71)	*0,001*	42,08 (22,50-70,88)	*<0,001*	0,585
	AA	67,95 (42,41-129,49)	<0,001,,**	80,10 (38,40-130,28)	<0,001,*	65,48 (43,20(128,81)	<0,001,,**	0,228
	AT	49,50 (28,30-87,75)		57,10 (31,95-95,40)		47,70 (26,55(83,25)		0,487
	TT	29,25 (17,10-46,80)		30,15 (17,55-43,50)		29,25 (17,10-48,15)		0,888
rs705379	C	65,25 (34,20-122,51)	*<0,001*	78,08 (38,40-133,54)	*0,003*	63,00 (32,85-111,60)	*0,001*	0,180
	T	47,70 (27,00-87,75)	*<0,001*	45,46 (26,55-91,05)	*0,003*	47,70 (29,25-86,85)	*0,001*	0,530
	CC	75,38 (40,50-144,00)	<0,001,,**	83,93 (44,59-156,83)	<0,001,*	72,90 (36,90-127,35)	<0,001**	0,329
	CT	54,90 (31,30-98,10)		56,70 (31,46-103,24)		54,90 (31,16-94,40)		0,299
	TT	41,40 (22,89-65,93)		37,35 (17,55-73,80)		45,45 (24,98-60,30)		0,770

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[TFN1] HTN: hipertensão; DM: diabetes mellitus; IMC: índice de massa corporal; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica. ¹ Análise por teste t ou teste de Mann-Whitney quando necessário. ² Análise pelo teste do qui-quadrado.