Síndrome de Marfan, Cardiomiopatia Hipertrófica e QT Longo, uma Associação Rara como Causa de Morte Súbita

Carvalho, Diana; Carvalho, Simão; Pacheco, Adriana; Costa, Carlos; Carvalho, Pedro; Ferreira, Raquel; Briosa, Ana

doi:10.36660/abc.20230489

Arritmias Cardíacas; Cardiomiopatia Hipertrófica; Síndrome de Marfan; Prolapso da Valva Mitral; Morte Súbita Cardíaca

Cardiac Arrhythmias; Hypertrophic Cardiomyopathy; Marfan Syndrome; Mitral Valve Prolapse; Cardiac Sudden Death

Arritmias Cardíacas; Cardiomiopatia Hipertrófica; Síndrome de Marfan; Prolapso da Valva Mitral; Morte Súbita Cardíaca

Cardiac Arrhythmias; Hypertrophic Cardiomyopathy; Marfan Syndrome; Mitral Valve Prolapse; Cardiac Sudden Death

Introdução

A síndrome de Marfan (SM) é uma doença sistêmica do tecido conjuntivo com transmissão autossômica dominante, geralmente associada a uma mutação no gene da fibrilina 1 (FBN1). A prevalência estimada é de 6,5/100.0001. De acordo com os critérios revisados de Ghent, a mutação no gene FBN1, a ectopia do cristalino e a dilatação da raiz da aorta são os fatores-chave para o diagnóstico de SM.¹^,² A esperança de vida é essencialmente determinada pelas complicações cardiovasculares, particularmente a aortopatia.

Relato de Caso

Os autores descrevem o caso de uma mulher de 31 anos, com forte história familiar de morte súbita inexplicável (pai e três irmãos morreram entre os 20-30 anos). Foi internada após reanimação de parada cardíaca súbita em ritmo de fibrilação ventricular em outubro de 2018. O eletrocardiograma de admissão mostrou ritmo sinusal, ondas T negativas na parede inferior e intervalo QT corrigido prolongado de 497 mseg (Figura 1A). Na monitorização eletrocardiográfica, a paciente apresentava frequentes contrações ventriculares prematuras e períodos de bigeminismo ventricular (Figura 1B). A gasometria e os exames de sangue na admissão não apresentaram alterações significativas. O ecocardiograma transtorácico mostrou ventrículo esquerdo com dimensões normais e hipertrofia assimétrica do septo interventricular (espessura máxima de 17 mm no septo anterior), sem obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo e sem alterações de motilidade regional. A função sistólica biventricular estava preservada; havia evidência de prolapso da valva mitral (PVM) levando a regurgitação mitral moderada; o átrio esquerdo estava moderadamente dilatado; raiz aórtica e aorta ascendente apresentavam dimensões normais e ausência de retalho intimal (Figuras 1C, D e E). A angiografia coronária excluiu doença coronária obstrutiva. A paciente foi extubada sem déficits neurológicos significativos e internado no Serviço de Cardiologia.

Figura 1
– Eletrocardiograma evidenciando intervalo QT prolongado (A) e bigeminismo ventricular (B). Ecocardiograma demonstrando hipertrofia assimétrica, prolapso mitral e raiz aórtica de dimensões normais (C, D, E). RM com hipertrofia assimétrica (F, G) e realce miocárdico tardio nas paredes inferior e septal (H).

Fenotipicamente, a paciente era esbelta, com membros longos, aracnodactilia e deformidade em forma de V no palato. Ela também apresentava aumento da elasticidade articular, sinal positivo no punho e polegar, assimetria torácica, enoftalmia, fissuras palpebrais inclinadas para baixo, retrognatia e estrias cutâneas. O exame oftalmológico mostrou miopia e subluxação do cristalino (escore sistêmico de 9 pontos para Síndrome de Marfan).

A ressonância magnética (RM) cardíaca mostrou hipertrofia assimétrica do septo e da parede anterior médio-apical e adelgaçamento da parede póstero-lateral. A RM também apresentou realce tardio miocárdico localizado na parede média inferior inferoseptal e basal e realce tardio mais heterogêneo no septo médio (Figuras 1F, G e H). A aorta apresentava ectasia dos seios de Valsalva (36 mm; escore Z 1,92).

O estudo genético foi negativo para cardiomiopatia hipertrófica (CMH) e síndrome do QT longo, mas identificou a variante c.4099T>C (p.Cys1367Arg) em heterozigosidade do gene FBN1, considerada patogênica. O painel genético da CMH avaliado foi: ACTC1 (NM_005159.4), DES (NM_001927.3), GLA (NM_000169.2), LAMP2 (NM_001122606.1), MYBPC3 (NM_000256.3), MYH7 (NM_000257.2), MYL2 (NM_000432.3), MYL3 (NM_000258.2), PLN (NM_002667.3), PRKAG2 (NM_016203.3), PTPN11 (NM_002834.3), TNNC1 (NM_003280.2), TNNI3 (NM_000363.4), TNNT2 (NM_000364.2), TPM1 (NM_001018005.1), TTR (NM_000371.3) e TCAP (NM_003673.3).

Um cardioversor-desfibrilador implantável subcutâneo (CDI-s) foi implantado para prevenção secundária antes da alta.

Após um período de acompanhamento de dois anos, o paciente desenvolveu insuficiência cardíaca com regurgitação mitral grave devido ao prolapso de ambos os folhetos da valva mitral (predominantemente o folheto anterior). Apresentava fração de ejeção do ventrículo esquerdo preservada (65%). Na monitorização eletrocardiográfica de 24 horas, apresentava contrações ventriculares prematuras polimórficas muito frequentes e sintomáticas (23322 em 24 horas), com períodos de taquicardia ventricular não sustentada, que não melhoraram após a introdução de amiodarona. A paciente foi submetida a valvoplastia mitral incluindo ressecção de P2 e implante de anel mitral e neocordas. Após a cirurgia, a carga de arritmia ventricular foi marcadamente reduzida.

Nenhuma dilatação aórtica adicional ou terapias com CDI-s durante o acompanhamento.

Discussão

Segundo os critérios de Ghent II, a presença de ectopia lentis e a mutação no gene FBN1 sugerem o diagnóstico de SM, considerando história familiar sugestiva. Além disso, a presença de características sistêmicas também corrobora o diagnóstico de SM (pontuação de 8 pontos segundo os critérios de Ghent II).² A dilatação aórtica está presente em cerca de 75,8% dos pacientes com SM.³^,⁴ Neste caso, a ausência de dilatação aórtica é um fator de confusão que pode dificultar o diagnóstico.

A ocorrência de fibrilação ventricular, neste caso específico, poderia ser decorrente de diversos fatores apresentados pelo paciente na admissão, especificamente a presença de PVM, prolongamento do intervalo QT e documentação de hipertrofia ventricular assimétrica com carga cicatricial na ressonância magnética.

As arritmias são relativamente comuns na SM, sendo a fibrilação atrial a mais frequente (14,8% dos pacientes).⁵ Alguns estudos sugerem que a ocorrência de morte cardíaca súbita de causa presumivelmente arrítmica pode ocorrer em até 4% dos pacientes. Porém, trata-se de séries com número pequeno de pacientes e o evento arrítmico esteve associado à maior dilatação do ventrículo esquerdo.⁶^,⁷ Num estudo que incluiu 12.079 pacientes com SM, a fibrilação ventricular é responsável por 0,5% de todas as internações hospitalares por doenças cardíacas e 0,2% de todas as internações hospitalares.⁵

Em pacientes com SM, o prolapso da valva mitral e a regurgitação mitral grave têm prevalência de 40% e 12%, respectivamente.⁸ Embora a associação entre PVM isolado e arritmias ventriculares não seja consensual, estudos sugerem que a coexistência de insuficiência mitral moderada se correlaciona com a presença de contrações ventriculares prematuras e taquicardia ventricular não sustentada. Contudo, não parece predizer a ocorrência de eventos arrítmicos graves.⁶^,⁷^,⁹ Neste paciente, a redução acentuada da carga de arritmias ventriculares após valvoplastia mitral favorece a hipótese de que a valvopatia mitral foi o principal fator que levou à fibrilação ventricular.

O prolongamento do QTc (>440 mseg) pode estar presente em até 16-20% dos pacientes com SM.¹⁰ Alguns estudos também demonstraram associação entre dilatação ventricular esquerda, alterações de repolarização e ocorrência de arritmias cvpventriculares.⁶^,⁷^,¹⁰ Neste caso clínico não foi documentada dilatação ventricular esquerda, o que sugere que o intervalo QT longo parece ser um preditor independente de arritmias ventriculares. Entretanto, embora a associação com a presença de CVP e TVNS pareça estabelecida, sua associação com eventos arrítmicos mais graves não parece ser bem compreendida.⁷^,¹⁰

A cardiomiopatia associada à SM é uma entidade cada vez mais reconhecida, mas geralmente está relacionada com dilatação e disfunção ventricular.³ Nesta paciente, o fenótipo de cardiomiopatia hipertrófica pode estar relacionado à mutação no gene FNB1. No entanto, é mais provável que estejamos lidando com duas condições distintas – cardiomiopatia hipertrófica e síndrome de Marfan. A ausência de teste genético positivo para CMH não exclui o diagnóstico, pois o rendimento do teste genético é de apenas 30 a 40%.¹¹ Após revisão da literatura, encontramos apenas um caso descrevendo CMH concomitante com SM. Assim, esta parece ser uma associação extremamente rara e ainda não estudada anteriormente.¹² No caso descrito por Fujiseki et al., foi documentada hipertrofia assimétrica do septo interventricular, com relação espessura da parede septal-inferolateral de 2,5 (medida pelo modo M). No presente caso, houve assimetria mais pronunciada, com relação espessura da parede septal-inferolateral de 3,2 (medida por ressonância magnética).

Neste paciente, a combinação desses três fatores (prolapso mitral com regurgitação moderada, intervalo QT longo e CMH) pode ter sido decisiva para a ocorrência de fibrilação ventricular.

Conclusão

Este caso relata uma apresentação atípica de SM com fibrilação ventricular, em oposição à dilatação e dissecção da aorta. Em uma paciente com ectopia lentis e mutação no gene FBN1, uma história familiar de morte súbita apoia o diagnóstico de Síndrome de Marfan na ausência de dilatação da raiz da aorta. Embora seja um assunto com crescente atenção, a evidência de arritmias malignas ainda é uma área cinzenta na SM. A dilatação ventricular esquerda e a disfunção miocárdica podem ter um papel causal, mas estas alterações não foram documentadas nesta paciente. Outras alterações, nomeadamente o QT longo e o PVM com regurgitação moderada, poderão ter contribuído para o evento arrítmico. No entanto, esta paciente também apresenta CMH, que é um fator pró-arrítmico adicional, e cuja associação com SM parece ser extremamente rara.

Referências

¹ Groth KA, Hove H, Kyhl K, Folkestad L, Gaustadnes M, Vejlstrup N, et al. Prevalence, Incidence, and Age at Diagnosis in Marfan Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:153. doi: 10.1186/s13023-015-0369-8.
² Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, Callewaert BL, De Backer J, Devereux RB, et al. The Revised Ghent Nosology for the Marfan Syndrome. J Med Genet. 2010;47(7):476-85. doi: 10.1136/jmg.2009.072785.
» https://doi.org/10.1136/jmg.2009.072785
³ Demolder A, von Kodolitsch Y, Muiño-Mosquera L, De Backer J. Myocardial Function, Heart Failure and Arrhythmia in Marfan Syndrome: A Systematic Literature Review. Diagnostics (Basel). 2020;10(10):751. doi: 10.3390/diagnostics10100751.
⁴ Porciani MC, Attanasio M, Lepri V, Lapini I, Demarchi G, Padeletti L, et al. Prevalence of Cardiovascular Manifestations in Marfan Syndrome. Ital Heart J Suppl. 2004;5(8):647-52.
⁵ Wafa SEI, Chahal CAA, Sawatari H, Khanji MY, Khan H, Asatryan B, et al. Frequency of Arrhythmias and Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome in Patients With Marfan Syndrome: A Nationwide Inpatient Study. J Am Heart Assoc. 2022;11(17):e024939. doi: 10.1161/JAHA.121.024939.
» https://doi.org/10.1161/JAHA.121.024939
⁶ Yetman AT, Bornemeier RA, McCrindle BW. Long-term Outcome in Patients with Marfan Syndrome: Is Aortic Dissection the Only Cause of Sudden Death? J Am Coll Cardiol. 2003;41(2):329-32. doi: 10.1016/s0735-1097(02)02699-2.
» https://doi.org/10.1016/s0735-1097(02)02699-2
⁷ Aydin A, Adsay BA, Sheikhzadeh S, Keyser B, Rybczynski M, Sondermann C, et al. Observational Cohort Study of Ventricular Arrhythmia in Adults with Marfan Syndrome Caused by FBN1 Mutations. PLoS One. 2013;8(12):e81281. doi: 10.1371/journal.pone.0081281.
» https://doi.org/10.1371/journal.pone.0081281
⁸ Cameron DE, Alejo DE, Patel ND, Nwakanma LU, Weiss ES, Vricella LA, et al. Aortic Root Replacement in 372 Marfan Patients: Evolution of Operative Repair Over 30 Years. Ann Thorac Surg. 2009;87(5):1344-9. doi: 10.1016/j.athoracsur.2009.01.073.
⁹ Muiño-Mosquera L, De Wilde H, Devos D, Babin D, Jordaens L, Demolder A, et al. Myocardial Disease and Ventricular Arrhythmia in Marfan Syndrome: A Prospective Study. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):300. doi: 10.1186/s13023-020-01581-8.
¹⁰ Savolainen A, Kupari M, Toivonen L, Kaitila I, Viitasalo M. Abnormal Ambulatory Electrocardiographic Findings in Patients with the Marfan Syndrome. J Intern Med. 1997;241(3):221-6. doi: 10.1046/j.1365-2796.1997.115125000.x.
» https://doi.org/10.1046/j.1365-2796.1997.115125000.x
¹¹ Butters A, Bagnall RD, Ingles J. Revisiting the Diagnostic Yield of Hypertrophic Cardiomyopathy Genetic Testing. Circ Genom Precis Med. 2020;13(2):e002930. doi: 10.1161/CIRCGEN.120.002930.
» https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.120.002930
¹² Fujiseki Y, Okuno K, Tanaka M, Shimada M, Takahashi M, Kawanishi K. Myocardial Involvement in the Marfan Syndrome. Jpn Heart J. 1985;26(6):1043-50. doi: 10.1536/ihj.26.1043.
» https://doi.org/10.1536/ihj.26.1043

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do local sob o número de protocolo 181/CA. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Editado por

Editor responsável pela revisão: Mauricio Scanavacca

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
14 Out 2024
Data do Fascículo
Jun 2024

Histórico

Recebido
23 Jul 2023
Revisado
12 Jan 2024
Aceito
15 Fev 2024

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

[1] ¹ Groth KA, Hove H, Kyhl K, Folkestad L, Gaustadnes M, Vejlstrup N, et al. Prevalence, Incidence, and Age at Diagnosis in Marfan Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:153. doi: 10.1186/s13023-015-0369-8.

[2] ² Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, Callewaert BL, De Backer J, Devereux RB, et al. The Revised Ghent Nosology for the Marfan Syndrome. J Med Genet. 2010;47(7):476-85. doi: 10.1136/jmg.2009.072785.
» https://doi.org/10.1136/jmg.2009.072785

[3] ³ Demolder A, von Kodolitsch Y, Muiño-Mosquera L, De Backer J. Myocardial Function, Heart Failure and Arrhythmia in Marfan Syndrome: A Systematic Literature Review. Diagnostics (Basel). 2020;10(10):751. doi: 10.3390/diagnostics10100751.

[4] ⁴ Porciani MC, Attanasio M, Lepri V, Lapini I, Demarchi G, Padeletti L, et al. Prevalence of Cardiovascular Manifestations in Marfan Syndrome. Ital Heart J Suppl. 2004;5(8):647-52.

[5] ⁵ Wafa SEI, Chahal CAA, Sawatari H, Khanji MY, Khan H, Asatryan B, et al. Frequency of Arrhythmias and Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome in Patients With Marfan Syndrome: A Nationwide Inpatient Study. J Am Heart Assoc. 2022;11(17):e024939. doi: 10.1161/JAHA.121.024939.
» https://doi.org/10.1161/JAHA.121.024939

[6] ⁶ Yetman AT, Bornemeier RA, McCrindle BW. Long-term Outcome in Patients with Marfan Syndrome: Is Aortic Dissection the Only Cause of Sudden Death? J Am Coll Cardiol. 2003;41(2):329-32. doi: 10.1016/s0735-1097(02)02699-2.
» https://doi.org/10.1016/s0735-1097(02)02699-2

[7] ⁷ Aydin A, Adsay BA, Sheikhzadeh S, Keyser B, Rybczynski M, Sondermann C, et al. Observational Cohort Study of Ventricular Arrhythmia in Adults with Marfan Syndrome Caused by FBN1 Mutations. PLoS One. 2013;8(12):e81281. doi: 10.1371/journal.pone.0081281.
» https://doi.org/10.1371/journal.pone.0081281

[8] ⁸ Cameron DE, Alejo DE, Patel ND, Nwakanma LU, Weiss ES, Vricella LA, et al. Aortic Root Replacement in 372 Marfan Patients: Evolution of Operative Repair Over 30 Years. Ann Thorac Surg. 2009;87(5):1344-9. doi: 10.1016/j.athoracsur.2009.01.073.

[9] ⁹ Muiño-Mosquera L, De Wilde H, Devos D, Babin D, Jordaens L, Demolder A, et al. Myocardial Disease and Ventricular Arrhythmia in Marfan Syndrome: A Prospective Study. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):300. doi: 10.1186/s13023-020-01581-8.

[10] ¹⁰ Savolainen A, Kupari M, Toivonen L, Kaitila I, Viitasalo M. Abnormal Ambulatory Electrocardiographic Findings in Patients with the Marfan Syndrome. J Intern Med. 1997;241(3):221-6. doi: 10.1046/j.1365-2796.1997.115125000.x.
» https://doi.org/10.1046/j.1365-2796.1997.115125000.x

[11] ¹¹ Butters A, Bagnall RD, Ingles J. Revisiting the Diagnostic Yield of Hypertrophic Cardiomyopathy Genetic Testing. Circ Genom Precis Med. 2020;13(2):e002930. doi: 10.1161/CIRCGEN.120.002930.
» https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.120.002930

[12] ¹² Fujiseki Y, Okuno K, Tanaka M, Shimada M, Takahashi M, Kawanishi K. Myocardial Involvement in the Marfan Syndrome. Jpn Heart J. 1985;26(6):1043-50. doi: 10.1536/ihj.26.1043.
» https://doi.org/10.1536/ihj.26.1043